עתיד מבטיח לתאי גזע

מהם תאי גזע , ומהי ההבטחה שטמונה בהם לגבי בריאותם של בני האדם? תאי גזע הם תאים בשלב התפתחותי מוקדם, שטרם עברו התמיינות לסוג של רקמה. לחלקם יש פוטנציאל להפוך לכל סוג של תא (ולכן מכונים פְּלוּרִיפּוֹטֶנְטִיִים), ואחרים יתמיינו לסוגים מסוימים של תאים. תאי גזע יכולים להפוך לתאי שריר, תאי דם, תאי מוח וכן הלאה.

הפוטנציאל הרפואי של תאי גזע הוא מרחיק לכת. היכולת לקחת קבוצה של תאים כאלה, שמכילים את אבני הבניין הדרושות כדי להפוך לכל תא שהוא בגוף, פותחת אפשרות אמיתית למדענים לייצר כל רקמה בריאה שהיא, לשם החלפה של איברים פגועים או חולים. כיום, כאשר תחום הרפואה הרגנרטיבית צופה לתאי הגזע יישומים מקוריים ומגוונים, הבנה עמוקה שלהם תופסת מקום מרכזי במחקר על מחלות לב, סרטן, השתלות מח עצם ועוד.

חוקרים במכון ויצמן למדע פורצים דרכים חדשות בחקר תאי הגזע, ומוצאים דרכים להחזיר אחורנית, לעכב או לשנות באופן רצוף את תהליך ההתבגרות של התאים. הנה כמה מכיווני המחקר.

בחזרה ליסודות

משוכה מרכזית במחקר תאי הגזע הייתה המניעה משימוש בעוברים, ופרופ' יעקוב חנא מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית עמד בחזית המאמץ העולמי לתכנות מחדש של תאי עור אנושיים והחזרתם למצב דומה למצב של תאי גזע.

את עבודת הפוסט-דוקטורט שלו עשה פרופ' חנא ב‑MIT, באחת ממעבדות תאי הגזע המובילות בעולם, ולאחר מכן הצליח ליצור מתאי עור תאי גזע מושרים פלוריפוטנטיים (iPSCs‏ – induced pluripotent stem cells) – תאים בוגרים שתוכנתו מחדש כך שיש להם פוטנציאל להתמיין לכל סוג תא שהוא. עד עכשיו, שיעור ההצלחה ביצירת iPSCs עמד על 10% בערך וארך בין שבועיים לארבעה שבועות. אבל פרופ' חנא וצוותו מצאו דרך להפוך תאי עור בוגרים ל-iPSCs בהצלחה של 100% תוך שמונה ימים בלבד. שיטה מהירה ויעילה זו הייתה פריצת הדרך הייחודית שלו. תגלית זו מזניקה קדימה את יעילות התכנות מחדש של תאים ולוקחת את התהליך למחוזות חדשים ומרתקים. ייתכן שבסופו של דבר היא תוביל להתקדמות משמעותית בהנדסת רקמות ורפואה רגנרטיבית.

פרופ' יעקב חנא

כעת, מיישם פרופ' חנא את הטכניקות האלה בפיתוח טיפולים בתאי גזע מותאמים אישית לגברים ונשים עם בעיות פוריות, וכבר הצליח לייצר iPSCs שאפשר לכוון אותם גנטית להתמיין לתאי אב של תאי זרע וביציות תוך שישה ימים בלבד בתנאי מעבדה.

המעבדה של ד"ר יונתן שטלצר, שעשה גם הוא את הפוסט-דוקטורט באותה מעבדה ב-MIT, משתפת פעולה עם צוותו של פרופ' חנא במטרה ליצור את תאי הגזע המושרים הפלוריפוטנטיים היעילים הללו. "תאי גזע וההתפתחות שלהם מתנהלים בכיוון אחד בלבד, שמכתיב לתאים גורל, כמו סלע בראש הר שיש לו הרבה פוטנציאל פעולה", מסביר ד"ר שטלצר, "כשהוא מתחיל להתגלגל במורד, הוא מאבד את הפוטנציאל ונכנס למסלול מסוים. הרעיון של iPSCs מראה שאנחנו יכולים לדחוף את הסלע בחזרה לראש ההר כדי להחזיר לו את כל אפשרויות ההחלטה".

ד"ר יונתן שטלצר

איך תא גזע מתמיין?

לתאים יש פוטנציאל להפוך לאחד מ-220 סוגים של תאים בגוף – אבל כולם מתחילים כתאי גזע. מה קובע את גורלם? ההחלטות לגבי ההתמיינות והייעוד של תאי גזע נעשות, בין השאר, בהתאם לשכבות מורכבות של שינויים אֶפִּיגֶנֶטיים שקובעות, זוכרות ומווסתות את התוכניות התפקודיות בשלב העוברי. האפיגנטיקה עוסקת באופן שבו גנים מסוימים מתבטאים, כלומר אם הם מופעלים או מושתקים, ובאילו סוגי תאים הם מתבטאים. במחקר הפוסט-דוקטורט שלו, ד"ר שטלצר יצר חיישן סינתטי שאפשר לראות בפעם הראשונה שינויים אפיגנטיים תוך כדי התרחשותם בזמן אמת. מאז הצטרפותו לסגל המחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, ד"ר שטלצר מתמקד באפיון הפנומנולוגי ברמת התא הבודד של החלטות בשלב העוברי לגבי ייעוד התא, כדי להבין מהם תפקידיה החיוניים והמכוונים של האפיגנטיקה בתהליכים בסיסיים אלה.

מתוך פענוח תהליך ההתמיינות של התאים ברמה האפיגנטית, הוא מקווה ללמוד איך תהליך חשוב זה יכול להשתבש ולגרום למחלות ולסרטן. בנוסף, בסיס הידע שנצבר מהתבוננות מעמיקה על תהליכי התפתחות עוברית נורמלית, ד"ר שטלצר יוכל בעתיד לתכנת תאי גזע להתמיין לסוגי תאים שונים. ההשלכות היישומיות של התמיינות כזאת לתחום השתלות התאים והרפואה הרגנרטיבית, הן עצומות.

במחלקה לבקרה ביולוגית, פרופ' איתן גרוס עוסק בשאלה הזאת מכיוון אחר. הוא חוקר את ה-MTCH2 – חלבון שגילה לפני למעלה מעשור, המכונה "מיץ'". פרופ' גרוס וצוותו גילו שכאשר לתאי גזע היה עותק של הגן "מיץ'", המיטוכונדריות שלהם התמזגו בקצב מהיר ויצרו מבנים מיטוכונדריים גדולים.

פרופ' איתן גרוס

התאים בעלי המיטוכונדריות הארוכות המשיכו להתמיינות. לעומתם, בתאי גזע שהונדסו גנטית כך שלא היה להם גן כזה, המיטוכונדריות לא התמזגו באותו קצב ונשארו עקב כך במצב של תאי גזע. היכולת לשלוט במורפולוגיה המיטוכונדרית ובחילוף החומרים של תא גזע, וכך לקבוע אם הוא יתמיין ויהפוך לתא בוגר או לא, מציגה לחוקרים אפשרויות חדשות והיא צעד חשוב קדימה בתחום הזה.

האם גורלו של תא גזע חקוק בסלע?

בעבר, החוקרים הניחו שהתאים שהתמיינו פועלים כמו כל תא אחר – אחרי שתא גזע מתבגר, ההשתנות שלו מסתיימת והייעוד שלו קבוע. פרופ' שלו איצקוביץ גילה לאחרונה שזה לא המצב: הם יכולים להמשיך להשתנות. פרופ' איצקוביץ שייך למחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא והוא חוקר את מאות מיליוני התאים החדשים שנולדים כל יום במעי הדק. התאים נוצרים בבסיסן של בליטות זעירות דמויות אצבע, שנקראות "סיסים" (Villi), על הדופן הפנימית של המעי. הם נודדים לאורך הבליטות, ואחרי ארבעה ימים, כשהם מגיעים לקצות הסיסים, הם מתים.

פרופ' שלו איצקוביץ

פרופ' איצקוביץ יצר מפה מפורטת של התאים האלה בשיטת ריצוף בשם "לכידת לייזר", ומצא שכשהתאים מתקדמים במעלה הסיסים, הם ממשיכים להתמיין כדי למלא פונקציות שונות בהתאם למיקום שלהם. המשך חקירה של גילוי זה וניתוח ההבדל בין ביטוי גנים בריא וחולה ביחס למיקום התא על הסיסים, יכולים לשפוך אור על הגורמים למחלות מעי דלקתיות.
השפעת הממצאים האלה אינה מוגבלת למעי הדק בלבד. שיטות הריצוף שצוות המחקר של פרופ' איצקוביץ פיתח, יכולות לשמש ליצירת אטלסים מפורטים של התאים ברקמות שונות בגוף, ואפילו בגידולים.

עידן חדש לגמרי של רפואה מתאפשר על ידי מחקר תאי הגזע. מתוך למידה על תכנות מחדש של תאים בגוף האדם, החוקרים מקווים לפתח שיטה שבה הגוף מרפא את עצמו, במקום להסתמך על תרופות חיצוניות שלעיתים אינן אפקטיביות.

האם לתאי גזע יש שעון פנימי?

תאי הגזע במח העצם מספקים לדם יום יום מיליארדי תאים בוגרים חדשים במקום תאי הדם והתאים החיסוניים שאורך חייהם קצר. מחקר שנערך על ידי פרופ' צבי לפידות מראה עכשיו שתאי הגזע במח העצם מקיימים מחזורים של אור וחושך. גילוי זה מצביע על כך שייתכן שכוונון שעת תרומת תאי הגזע – או שעת מתן הורמון השינה מלטונין – עשויים להגדיל את שיעורי ההצלחה של הפרוטוקולים הקליניים להשתלת מח עצם.

פרופ' צבי לפידות

הצוות של פרופ' לפידות במחלקה לאימונולוגיה מדד במשך 24 שעות את רמות תאי הגזע היוצרים תאי דם אצל עכברים, ומצא שני שיאי גובה בייצור תאי הגזע: שיא אחד ב-11 בבוקר ועוד אחד ב-11 בלילה. הם גילו שבשיא של הבוקר הבשילו כמויות גדולות של תאי גזע ותאי אב שהתמיינו לסוגים שונים של תאי דם ותאים חיסוניים בוגרים, החיוניים לשיקום הדם. בשיא של הלילה, לעומת זאת, רוב תאי הגזע במח העצם היו תאי גזע לא ממוינים – מצב שנשמר בתגובה למלטונין.

מכיוון שהשיא של הלילה אופיין במספר גדול יותר של תאי גזע לא ממוינים, השתלות של מח עצם עם תאי גזע שנאספו בלילה היו עדיפות על השתלות עם תאי גזע שנאספו ביום. יתרה מזאת, התאים השתרשו במח העצם של העכברים המושתלים ביעילות גבוהה יותר מפי שתיים בהשוואה לתאי גזע שנאספו בשיא של הבוקר. החוקרים גילו גם שטיפול מקדים של מתן מלטונין לתורמי תאי הגזע במשך כמה שעות במהלך היום, הגדיל את פוטנציאל ההתחדשות של תאי הגזע אצל המושתלים אחרי השתלת מח העצם.

ממצאי המחקר מצביעים על כך שייתכן שאצל בני אדם, אפשר להגדיל את שיעורי ההצלחה של ההשתלות על ידי מתן מלטונין לתורמי מח העצם, או באמצעות מולקולות אחרות שנמצא שהן מווסתות את מעגלי האור והחושך של ייצור תאי גזע.

ייתכן שהתגלית תוביל לאסטרטגיה להגדלת היעילות של הליכי השתלה אצל מטופלים מבוגרים, כי אצל אנשים אחרי גיל 60 יש ירידה חדה בייצור המלטונין.

Prof. Yakub Hanna is supported by the Nella and Leon Benoziyo Center for Neurological Diseases, the David and Fela Shapell Family Center for Genetic Disorders Research, the Kekst Family Institute for Medical Genetics, the Helen and Martin Kimmel Institute for Stem Cell Research, Helen and Martin Kimmel Award for Innovative Investigation, Pascal and Ilana Mantoux, Edmond de Rothschild Foundations, Zantker Charitable Foundation, Rachel Peles, Estate of Zvia Zeroni, and the European Research Council

Prof. Atan Gross is supported by the Rising Tide Foundation and the Estate of Emile Mimran. He is the incumbent of the Marketa & Frederick Alexander Professorial Chai

Prof. Shalev Itzkovitz is supported by the Wolfson Family Charitable Trust, the Edmond de Rothschild Foundations, and the European Research Council

Prof. Tsvee Lapidot is supported by the Helen and Martin Kimmel Institute for Stem Cell Research, the Felix and Silvia Schnur Endowment Fund in Stem Cell Research, the Dr. Beth Rom-Rymer Stem Cell Research Fund, the Henri Gutwirth Fund for Research, the Hadar Impact Fund, and Asher Pertman and Wayne Pertman. He is the incumbent of the Edith Arnoff Stein Professorial Chair in Stem Cell Research

Dr. Yonatan Stelzer is supported by the Benoziyo Fund for the Advancement of Science, the Helen and Martin Kimmel Institute for Stem Cell Research, and the Jean - Jacques Brunschwig Fund for the Molecular Genetics of Cancer. He is the incumbent of the Louis and Ida Rich Career Development Chair.