החומרים חדשים – ההשראה עתיקה

אורגני או אי-אורגני: חוקרים במכון ויצמן למדע משלבים את הטוב שבשני העולמות. במעבדות הקמפוס, התכונות המולדות של החומרים הביולוגיים – שעברו אופטימיזציה במשך 500 מיליון שנות אבולוציה – מהונדסות בקצב הולך וגובר לחומרים היברידיים חדשים ולגישות טכנולוגיות חדישות. מחיישנים ביו-מולקולריים למעגלים סינתטיים של גנים ולחומרים היברידיים בעלי תכונות המשתוות לאלה המצויות בטבע או עולות עליהן, רותמים המדענים את התבניות ואת העקרונות העומדים בבסיס התהליכים הדינאמיים של החיים. גישה זו מייצגת את אופי המחקר במרכז לחומרים מתקדמים וחכמים, פרויקט דגל חדש של המכון.

השילוב בין חומרים ממקור אורגני לכאלה ממקור אי-אורגני תופס תאוצה בשנים האחרונות בתמיכת טכנולוגיות הדמיה משופרות, אשר מאפשרות לחוקרים לנתח את המבנה של עצמים חיים ברמה מולקולרית ואף ברמה אטומית. גם תחום הננוטכנולוגיה משחק פה תפקיד, על ידי אספקת כלים חדשים המאפשרים לייצר חומרים היברידיים המשלבים אלמנטים לא-ביולוגיים עם DNA וחלבונים. יכולתן של המולקולות האורגניות להתקשר למטרות ספציפיות בלבד הופכת אותן למעין כלֵי ננו שבעזרתם ניתן להשיג תוצאות ביוטכנולוגיות ייחודיות.

על ידי שילוב בין מדע חומרים, הנדסה ביורפואית וביולוגיה חישובית עם גישות חדשות מעולמות הביולוגיה, הכימיה והפיסיקה, מגייסים החוקרים את כישרונותיו הסמויים של הטבע כדי להניע קדימה את חזית החדשנות הננוטכנולוגית.

תנועה במהירות מיליונית השנייה

כדי להשתמש בחומרים ביולוגיים, המדענים חייבים לדעת תחילה כיצד הם עובדים. בכך מתמקד פרופסור גלעד הרן, שתכנן פלטפורמה מבוססת אור במטרה לבדוק את השינויים המבניים הדינמיים והמהירים להפליא הממלאים תפקיד חיוני בפעילותן של מולקולות בודדות.

"ביומולקולות, ובמיוחד חלבונים, פועלות כמו מכונות זעירות. אנחנו מתעניינים בתהליך הדינמי שבאמצעותו מכונות ננו אלה מאמצות תצורות שונות התואמות לפונקציות שונות" אומר פרופ' הרן, מהמחלקה לפיסיקה כימית וביולוגית. הוא פיתח כלי שמאפשר לצוות שלו לצפות בתנועתה של ביומולקולה יחידה ולמדוד אותה בחלון זמן של מיליונית השנייה.

המערכת של פרופ' הרן מתחילה בננוטכנולוגיה. הוא מצייד חלבונים בודדים בזוג של אנטנות רגישות לאור: "תורם" שמשחרר פוטונים ירוקים בהשפעת אור לייזר, ו-"קולטן", שלאחר שהוא מקבל את האנרגיה מהתורם, משחרר פוטונים אדומים. מערכת זו מאפשרת לאסוף את האור הנפלט בשני אורכי גל שונים ולמדוד אותו. כאשר לוכדים את החלבונים המצוידים באנטנות בתוך בועות שומנים קשורות למשטח, ניתן לנטר את האותות מבוססי האור של חלבונים אלה לאורך זמן. "אנחנו יכולים "לראות" את המרחק הפיסי בין שתי האנטנות וגם לעקוב אחר שינויים דינמיים במבנה המולקולרי", מסביר פרופ' הרן. "זה נותן לנו אפשרות "לרגל" אחר מולקולה ביולוגית בודדת בפעולה".

באמצעות השימוש במערכת זו, גילה פרופ' הרן כיצד, בדרך לתצורה מסוימת, החלבונים "נחים" בסדרה של מצבי ביניים של קיפול. כמו כן, הוא הוכיח כי שינויי תצורה אלה יכולים להתרחש במהירות מדהימה: במחקר על אנזים המעורב בוויסות ה- ATP - "מטבע" האנרגיה של מולקולות ביולוגיות - נמצא שחלבון זה נפתח ונסגר 100,000 פעמים בשנייה.

"ככל שניטיב להבין את הדינמיקה של החלבונים, כך נהיה מסוגלים לחקות טוב יותר את התכונות הללו במערכות ביוטכנולוגיות מסונתזות" הוא מסכם.

האף המולקולרי שמרחרח תכונות תאיות

חוקר אחר במכון ויצמן, שעובד עם מולקולות בודדות, הוא ד"ר דוד מרגוליס מהמחלקה לכימיה אורגנית, חלוץ בתחום הסינתזה של מולקולות "חטטניות" המסוגלות להציץ לתוך תאים כדי לראות איך הם עובדים.

בביוכימיה המסורתית, כאשר מדענים רוצים לחקור מה מתרחש בתוך תא, הם משתמשים לעתים קרובות בגששים - נוגדנים או מולקולות אחרות המסוגלות להתקשר לחלבון ספציפי. כאשר זה מצליח, הרדיפה אחר החלבון מסתיימת בשידור אות פלואורסצנטי אותו ניתן לקרוא בעזרת מיקרוסקופ אופטי. עם זאת, כדי לגלות את הגורמים הרבים המרכיבים את הפרופיל הכימי של התא יש צורך לבצע ניסויים רבים.

"האף המולקולרי" שפיתח ד"ר מרגוליס מציע פתרון חדש: הוא מספק תוצאות אנליטיות מהירות ומפורטות מאוד, תוך איתור וספירה של כמה חלבונים בניסוי אחד. מדוע מכונה המערכת "אף"? לדבריו, כפי שמספר קטן של קולטני ריח מאפשרים לאף האנושי להבדיל בין מספר גדול של חלבונים שונים, כך גם מספר קטן של קולטנים מולקולריים מאפשר למכשיר שלו - שגודלו כגודל מולקולה - להבדיל בין חלבונים רבים, תוך גילויים וספירתם בתוך תאים חיים. המערכת מגלה את המאזן היחסי בין החלבונים שהיא מרגישה על ידי יצירת חתימה אופטית - מעין דו"ח פלואורסצנטי צבעוני של הזהות הכימית הייחודית של התא החי. האף המולקולרי, שיושם בהצלחה בתרחישים הדורשים גילוי סימולטני של גורמים רבים, שימש לאפיון ההרכב הכימי של תרופות שלא עברו רגולציה ושהיו מעורבות בעבירות סמים בארצות מתפתחות.

הפוטנציאל של החיישן הוכח גם במחקר שפורסם לאחרונה על ידי ד"ר מרגוליס במגזין החברה האמריקאית לכימיה (JACS). החיישן המולקולרי הצליח להבדיל בין מצבים שונים של יצירת תלכידים של עמילואיד-ביתא - הצטברות הדרגתית של חלבון בקיפול שגוי שהוא סימן ההיכר של מחלת האלצהיימר.

"כדי להבין טוב יותר את הגורמים המשפיעים על מחלת האלצהיימר ולפתח תרופות משופרות החוקרים זקוקים לכלים אנליטיים יעילים יותר לזיהוי מבנים מולקולריים ספציפיים", אומר ד"ר מרגוליס. "תביעות האצבע האופטיות הייחודיות הנוצרות על ידי המכשיר המולקולרי שלנו מבדילות בין מצבי התלכיד. ניתן להשתמש בהן גם לצורך קביעת הזמן שבו נוצרים תלכידי ביניים שונים, דבר המבהיר את המתרחש במהלך יצירת צבירים מזיקים של עמילואידים. האף המולקולרי מספק למדענים, המחפשים דרכים לעצור את יצירת הצביר, אמצעי לבדוק אם ומתי הגישה שלהם אפקטיבית".

הנדסת ננו ומחלות מוח

מחלות ניווניות של מערכת העצבים הנגרמות על ידי עמילואידים, כגון אלצהיימר ופרקינסון, מעסיקות גם את ד"ר אוליאנה שימנוביץ'. אבל המחקר של המדענית החדשה במחלקה לחומרים ופני שטח ניגש לנושא מזווית שונה: היא חוקרת את האפשרות להשתמש בסיבים טבעיים מבוססי חלבון, הנטווים על ידי תולעי משי, על מנת למנוע קיפול שגוי של חלבונים - קיפול הגורם לניוון מערכת העצבים בבני אדם. על פי ממצאים שפורסמו לאחרונה, גישה פורצת דרך זו נראית מבטיחה.

"משי הוא דוגמה מצוינת של חומר טבעי בו ניתן להשתמש להגנה על מולקולות רגישות בעלות שימושים פוטנציאליים בביוטכנולוגיה", היא אומרת. במחקר חדש שפורסם ב-Nature Communications, מציגים ד"ר שימנוביץ' ועמיתיה מיקרו-פקעות של משי; מבנים מהונדסים הדומים לפקעות שנטוות על ידי תולעי המשי, אבל קטנים פי אלף מהן. הם מראים כיצד מבנים אלה יכולים לייצב ולהאריך את חייו של נוגדן הפועל על חלבון שמעורב במצבי ניוון של מערכת העצבים. תוצאות אלה מעידות על כך שמולקולות רבות שאינן יציבות אך בעלות פוטנציאל טיפולי עשויות להפוך לתרופות משנות חיים על ידי שימוש בטכניקות אלה של ייצוב מבוסס משי.

המחקר נערך בתמיכתCambridge Center for Misfolding Diseases , שם עשתה ד"ר שימנוביץ' את עבודת הפוסט-דוקטורט שלה, בהשתתפות קבוצה בינלאומית של מדענים מאנגליה ומשוויץ.

במסגרת פרויקט אחר, מרכיבה ד"ר שימנוביץ ספריה של סיבים פעילים מבוססי משי, המסוגלים לעכב את ההתקפלות השגויה באופן חריג של חלבונים. שונות במבנה החלבון בקנה מידה ננו יכולה להבדיל בין חלבונים שמסוגלים להתפרק לחלבונים הפתולוגיים היוצרים לוחיות בלתי שבירות. "האתגר שלנו כעת הוא לברר מדוע ואיך הדבר עובד, בגלל שבסופו של דבר, מטרתנו היא לא רק לחקות את הטבע אלא גם להתעלות מעליו".

בניית מכונה ביולוגית

בעזרת המחקר שמתבצע במכון, ייתכן שיהיה אפשרי לתכנן מכונות ביולוגיות בהתאמה אישית המסוגלות לחוש, לתקשר ולעבד מידע ברמת הגנום, התא וסביבה רב-תאית. דוגמה נוספת לחיקוי הטבע היא אסופת תאים מלאכותיים על שבב, המיוצרת על ידי פרופ' רועי בר זיו מהמחלקה לחומרים ופני שטח.

פרופסור בר זיו הוא חלוץ בתחום מדעי חדש המכונה ביולוגיה נטולת תאים. תחום זה מוקדש ליצירה מחדש של תהליכים בסיסיים של תאים חיים מחוץ למבנה התאי הרגיל. לפני יותר מעשור הוא התחיל לעבוד על הרעיון של מערכת תאים מלאכותיים על שבב, שהיא למעשה יער עבות של סיבי DNA מחוברים למשטח סיליקון - חיקוי של הגרעין הצפוף המובנה של התא. הגנים מופעלים על ידי הוספת תמצית של חיידקי אי-קולי (E. Coli), המכילה את כל הדרוש לתרגום המידע הגנטי לחלבונים.

במחקר חדש שפורסם במגזין Science, דיווח החוקר על תרחיש חדש שבו יערות ה- DNA כלואים בתאים חצובים בשבב בעומק של מיליונית מטר. עם חומרים שזרמו והתפזרו בין התאים, המערכת הצליחה לקלוט תגובות מוּנָעות-DNA. "המערכת נטולת התאים שלנו אפשרה לנו לנהל תהליך טבעי, ביולוגי, בסביבה מלאכותית ולהפעיל ולכבות גנים בצורה מבוקרת", הוא אומר. "עבודה זו מסמנת שלב חשוב לקראת הרכבה עצמית של מכונות ביולוגיות פעילות. היא גם מדגימה את האפשרות ליצור "מפעלים" מלאכותיים של חלבונים בעלי חשיבות רפואית".

לאחרונה, עברו פרופ' בר-זיו וצוותו את שלב התא הבודד על ידי עיצוב של מערכת תאים מלאכותיים מתוכננים עם מעגל גנטי הפועל בדומה לשערים לוגיים בשבבי זיכרון ומיקרו-מעבדים. אולם, בשונה מהאות האלקטרוני במחשבים, בפלטפורמה זאת, אות התקשורת מועבר על ידי יצירת חלבונים. התקדמות זאת, שדווחה בעיתון Nature Physics, מראה כיצד ניתן לתכנת "חזיתות" סינתזה של חלבונים המתפשטות דרך מערכת תאים בתצורות צפויות מראש - דרישת קדם ליצירת פלטפורמות סינתטיות רב-תאיות שמטרתן לקלוט תהליכים ביולוגיים מורכבים, ולחקות את המתרחש בעולם הטבע.

"מדענים מעריכים כי רק מאות ספורות של גנים הכרחיים, כלואים בתוך בועת ממברנה יחד עם אנזימים מטוהרים ומטבוליים, יכולים להספיק להפעלת תא סינתטי", אומר פרופ' בר-זיו. "על ידי חיקוי פונקציות תאיות על שבב אנחנו מתקרבים צעד אחד נוסף לתכנון מכונות העתיד הביולוגיות בהרכבה עצמית".

השראה מתבונת הטבע

ככל שהחוקרים לומדים על מבנים חיים, כך הם משתכנעים לנסות להתאים את התכונות הייחודיות שלהם לשימוש מחקרי. לדברי פרופ' דניאל וגנר מהמחלקה לחומרים ופני שטח, זהו המנוע מאחורי מדע החומרים בהשראת הטבע. השראה מן הטבע הוא מושג חדש במדע, אבל אילן היוחסין שלו ארוך ומגיע עד לציורי הציפורים של לאונרדו דה וינצ'י, ששרטט אותם לצד מכונות תעופה דמיוניות. כיום, במקום להסתמך על עטים ודיו, הסקיצות מסתמכות על ננוטכנולוגיה ועל שיתוף בין-תחומי פורה.

"חומרים מרוכבים מאחדים בין רכיבים בעלי תכונות כימיות ופיסיקליות שונות מאוד כדי ליצור פונקציונליות חדשה", אומר פרופסור וגנר. "ננו-יִיצור מסוג זה מסתמך על עבודתם של מדעני ומהנדסי חומרים כמו גם של מומחים בכימיה, פיסיקה ומדעי החיים. כאשר אנו עובדים יחד, אנו יכולים ליצור חומרים חדשים המתאימים לצרכי העתיד", הוא מוסיף.

פרופ' וגנר וצוותו יצרו חומרים מרוכבים החזקים פי 10 ועמידים פי 10 בזמן התנגשות מאשר החומרים הקראמיים המתקדמים ביותר. מהי ההשראה שלו? ספוגים החיים בתחתית האוקיינוס.

"ספוגים הם יצורים חיים חסרי איברים, הזהים ב- 99% לזכוכית חלונות", הוא אומר, "האחוז האחד הוא סיליקטאין -חומר מבוסס חלבון הממלא את החלל בין מאות גלילי סיליקה בעלי מרכז משותף. זה מה שנותן לספוג, היכול להגיע לגובה של חמישה מטרים, את החוזק העצום שלו". פרופ' וגנר וצוותו תכננו חומר חדש בהשראת הספוג, בו שכבות אלומינה - חומר שביר דמוי זכוכית - מופרדות באמצעות פולימר רגיל. " שיפרנו את התכונות המכניות של הזכוכית פי עשר", הוא מוסיף.

בפרויקט אחר, פרופ' וגנר מקבל השראה מהשלד החיצוני של עקרב, מבנה מאוד מורכב המעניק חוזק וגמישות. "השלד החיצוני של העקרב הוא מאוד מורכב וגם מאוד יפה", הוא אומר ומצביע על תמונות ממוסגרות של בעל החיים שצולמו במיקרוסקופ אלקטרוני ותלויות במעבדתו. "עקרונות מתמטיים הפועלים בחומרים מסוג זה יכולים להניע התקדמות טכנולוגית כגון כנפיים גמישות של מטוסי נוסעים כמו ה- Dreamliner, הבנוי מ- 20% -50% חומרים מרוכבים במקום מתכת".

חומרים מרוכבים ביו-סינתטיים מניעים את הקדמה בכל מקום – ממחבטי טניס משופרים עד למגני-חום של חלליות. "וזה מה שהופך את ההשראה מן הטבע לנקודת מפגש בין מדע בסיסי ויישומי", מסכם פרופ' וגנר.

Prof. Gilad Haran is supported by The Nancy and Stephen Grand Research Center for Sensors and Security, which he heads, and The Ilse Katz Institute for Material Sciences and Magnetic Resonance Research, which he heads. Prof. Haran is the incumbent of the Hilda Pomeraniec Memorial Professorial Chair.

Dr. David Margulies is the incumbent of the Judith and Martin Freedman Career Development Chair.

Dr. Ulyana Shimanovich is supported by the Benoziyo Fund for the Advancement of Science and the Peter and Patricia Gruber Awards.

Prof. Roy Bar-Ziv is supported by the Gurwin Family Fund for Scientific Research and the Yeda-Sela Center for Basic Research.

Prof. Daniel Wagner is the incumbent of the Livio Norzi Professorial Chair.