על חשיבותה של מערכת החיסון למוח העוברי
מערכת החיסון נתפסת לרוב ככוח השיטור של הגוף, מעין גוף המפטרל בחיפוש אחר פתוגנים ורעלים החודרים לגופנו ומנסים להשמידם. מחקר חדש של פרופ' אורלי ריינר מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, מצביע על תפקידה החיוני של מערכת החיסון גם בהתפתחותו התקינה של המוח.
פרופ' ריינר וחברי מעבדתה הדגימו במחקר, אשר התפרסם בכתב העת Nature Communications, כיצד החלק המשלים של מערכת החיסון המולדת – החלק הרב-תכליתי והמולד של מערכת החיסון – פעיל במוחו המתפתח של העובר. תפקידו הספציפי במוח הוא, ככל הנראה, לגרום לתאים שנוצרו זה עתה לנדוד ממקום היווצרם לאזורים פונקציונליים מסוימים במוח, לשם עליהם להגיע בסופו של דבר. ללא פעילותה של מערכת החיסון המולדת, נוירונים "צעירים" לא יצליחו לסיים את המסע, יעדיפו להתעכב באתרים שבהם נוצרו, ובכך ישפיעו על המבנה ועל התפקוד של קליפת המוח.
"לראשונה, הצלחנו להגדיר תפקיד ספציפי עבור מערכת החיסון המולדת בהתפתחות המוח", אומרת פרופ' ריינר.
עובר מתחיל את דרכו ככדור קטנטן של תאים הזהים זה לזה. לאורך שלבי התפתחותו – ועד להפיכתו לאורגניזם שלם ומתפקד – התאים המיועדים להפוך לתאי מוח נעים ממרכז מבנה זה החוצה, בסדרה של גלים. התאים בכל גל מאמצים צד "קדמי" וצד "אחורי", מדלגים במעין ריצת משוכות מעל תאים זקנים יותר, מתמקמים בתנוחה הרצויה ואז מפעילים את המנגנונים ה-"קדמיים" וה-"אחוריים" שלהם. כך, קליפת המוח הופכת לרצף של שש שכבות, בהן התאים הצעירים ביותר נודדים למרחק הרב ביותר – תוך שהם מקבלים אותות כימיים מתאים מבוגרים יותר המעודדים אותם להמשיך הלאה.
ד"ר אנה גורליק, עמיתת פוסט-דוקטורט במעבדתה של פרופ' ריינר, עסקה בחקר המנגנונים השונים הפועלים במסגרת החלק המשלים של מערכת החיסון המולדת, כאשר שמה לב, למרבה פליאתה, כי גן מסוים בשם C3 – אשר אחראי על תרגום של חלבון מרכזי במנגנון זה – היה פעיל גם במוח העוברי. "לא ציפיתי למצוא את C3 – חלבון שמעורב בעיקר במלחמה בזיהומים – במוח המתפתח. זה סקרן אותי: איזו השפעה יכולה להיות לפעילות שלו שם?" היא מספרת.
צוות המעבדה – ד"ר גורליק, מדענית הסגל ד"ר תמר ספיר, פרופ' ריינר ונוספים – בחנו את המשמעויות האפשריות של פעילות זו על-ידי בדיקת מוחותיהם של עוברי עכברים, אשר הונדסו גנטית כך שלא יפגינו שום פעילות של C3. התוצאות היו מרשימות: הנוירונים שהונדסו להיות בחסר של C3 לא הצליחו לנדוד כהלכה, ובכך נוצרו בעוברים אלו קליפות מוח בעלות מבנה שכבתי מעוות.
יותר מזה, כאשר פרופ' ריינר וחברי צוותה הוסיפו מולקולות המדמות את הפעילות של C3 לאותם עוברים שבמוחם אין מספיק C3, הם הצליחו "להציל" באופן חלקי את המוח – כלומר, להפעיל מחדש את הנוירונים שנעצרו ולעודד אותם להמשיך ולנדוד.
פרופ' ריינר וצוותה שמו לב כי כאשר החלבון C3 נקשר לנוירון, נוצרת תגובת שרשרת של אירועים מולקולריים, שבמהלכה נבנה מחדש המבנה הפנימי של התא, מה שמסייע ביצירת הקוטביות הרצויה לתהליך הנדידה. כתוצאה מכך, סבורה פרופ' ריינר כי החלבון C3 אחראי לשכנע נוירונים "בלתי מחויבים" להתחייב לכיווניות מסוימת, לצאת לדרך ולהגיע אל יעדם הסופי.
השלכות אפשריות על מחלות ותסמונות נוירולוגיות
לממצאים אלו עשויות להיות השלכות על מספר הפרעות מוכרות הקשורות בהתפתחות המוח. למשל, תסמונת נדירה בשם 3MC נוצרת בעקבות מוטציות בגנים המעורבים במנגנון אחד של החלק המשלים במערכת החיסון המולדת, בשם מנגנון לקטין (Lectin pathway). חולים הסובלים מ-3MC מפגינים לקויות אינטלקטואליות אשר בעבר נחשבו כבלתי-מוסברות. הממצאים ממעבדתה של פרופ' ריינר, בדבר התפקיד של מגנון הלקטין בנדידת נוירונים, שופך אור מסוים על התעלומה סביב מחלה זו.
בנוסף, מספר מחקרים טוענים כי למערכת החיסון יש תפקיד בהתפתחותן של הפרעות על הרצף האוטיסטי – אולם התפקיד המדויק של מערכת החיסון בהקשר זה, כמו גם הקשר שלה להתפתחות המוח, לא היו מובנים מספיק. ד"ר צביה אולנדר, מדענית סגל מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית העובדת עם פרופ' ריינר, הייתה מרותקת מממצאי המחקר שתואר כאן והחליטה לבחון אותם תוך שימוש במידע גנומי המצוי בידי יוזמת חקר האוטיזם על-שם קרן סימונס (Simons Foundation for Autism Research Initiative או SFARI), מאגר רחב-היקף של מידע גנומי ופנוטיפי של בני-אדם הלוקים בהפרעות על הרצף האוטיסטי ובני משפחתם (כולל בני משפחה בריאים).
כאשר בחנה את המידע ב-SFARI, מצאה ד"ר אולנדר מקרים רבים של אוטיסטים שנשאו מוטציות חדשות בגנים הקשורים למנגנון הלקטין – כלומר, האוטיסטים עצמם פיתחו את המוטציות מבלי שהוריהם העבירו להם אותן. לא מדובר במוטציות גנטיות תורשתיות, אלא במוטציות שנוצרו מסיבות בלתי מוסברות. ייתכן כי מוטציות אלו מהוות גורם מרכזי בנדידה לקויה של נוירונים, גדילה מואצת של נוירונים, וליקויים שונים במעגלי המוח של בני אדם רבים, הנמצאים על הרצף האוטיסטי.
"לאור ממצאינו, אנו מאמינים כי יש לחקור לעומק את המנגנונים המשלימים של מערכת החיסון במוח המתפתח ואצל חולים", אומרת פרופ' ריינר.
תמונת השער: נוירונים נודדים (צבועים בירוק) נעים ממקום היווצרם אל יעדם הסופי, ובדרך עוברים דרך תאים שכבר הגיעו ואימצו תפקידים (צבועים בתכלת ובאדום). בעכברים בעלי חסר ב-3C, חלבון מפתח במעבר המשלים (complement pathway), חלק מן הנוירונים הנודדים מעוכבים.
Prof. Orly Reiner is supported by the Lulu P. & David J. Levidow Fund for Alzheimer’s disease and Neuroscience Research and the Dr. Beth Rom-Rymer Stem Cell Research Fund. She is the incumbent of the Bernstein-Mason Chair of Neurochemistry
