מרוץ החימוש של הפיטופלנקטון והנגיפים בים

מבט בטיפת מי ים תחת עדשת המיקרוסקופ חושף עולם עשיר ומרהיב של פלנקטון: פיטופלנקטון בשלל צורות, פרוטיסטים (חד־תאים) מגוונים, זואופלנקטון, ואפילו שלבי חיים צעירים של בעלי חיים. למרות כל העושר הביולוגי הזה, את היִשות הביולוגית הנפוצה ביותר בפלנקטון – הנגיפים – איננו רואים. הם פשוט קטנים מדי. כדי לראותם יש צורך במיקרוסקופ אלקטרונים. לחלופין, אפשר לבצע תרגיל פשוט, אשר שימש במעבדות בארצות הברית בשנות ה־90 של המאה הקודמת, וחשף את האמת על מה שנמצא בטיפת מי ים: שימוש בצבען מולקולרי של חומצות גרעין. אם ניקח טיפת מי ים מכל סביבה, ונוסיף לה חומר כימי בעל זהירה פלואורסצנטית אשר נקשר למולקולות DNA, הוא יחשוף את הכמות העצומה של נגיפים הנמצאים שם, גם במיקרוסקופ פשוט, הודות לצבע הבוהק של הצבען (איור 1)(Fuhrman, 1999). בפרק זה נבחן את המשמעויות האבולוציוניות, הביולוגיות והאקולוגיות של התגלית המרעישה הזו, ובמיוחד בקְרָב הענקים המתחולל באוקיאנוס בכל רגע נתון, בין תאי הפיטופלנקטון ובין הנגיפים המדביקים אותם.

מהו נגיף?

 נגיף, או וירוס באנגלית, הוא חומצת גרעין עטופה במעטה חלבוני המכונה "קופסית", ולעיתים גם במעטפת שומנית חיצונית. נגיפים מדביקים חיידקים או יצורים אאוקריוטיים, מחדירים לתוכם את החומר הגנטי שלהם, ומשתכפלים בתאי האורגניזם המאכסן. כאשר נוצרים נגיפים חדשים, התא מתפוצץ ומת, והנגיפים החדשים משתחררים לסביבה ומחפשים מאכסן חדש (איור 2). 

נגיפים הם בדרך כלל קטנים מאוד, בגודל של עד 100 ננומטר, שהם כעשירית מגודלו של חיידק (איור 3). משום שאינם מסוגלים להתרבות בעצמם, הם אינם נחשבים ליצור חי. עם זאת, לנגיפים יש תכונות ביולוגיות מרשימות, המטשטשות את הגבול בין "חי" ל"מת". לדוגמה, נגיפים ענקיים (giant viruses, 400-200 ננומטר) הם בעלי גנום גדול מזה של חיידק, המקודד ליותר מאלף גנים, חלקם קשורים למסלולים מטבוליים המייצרים מולקולות הנחוצות להן, כפי שנראה בפרק זה. לנגיפים יש אפוא מכנה משותף משמעותי עם יצורים חיים, ולכן רצוי להתייחס אליהם כאל ישות ביולוגית (Schulz et al., 2022). עוד שאלה מסקרנת, שמגוון התשובות עליה נובע אף הוא ממגוון של השקפות מדעיות – היא שאלת ראשית החיים. ככל הנראה, הנגיפים כבר היו כאן בעת שהחיים נוצרו, לפני כ־3.8 מיליארד שנה, והתפתחו ממולקולות RNA שיכלו לשכפל את עצמן. 

מה מאפיין נגיפים ימיים?

נגיפים נמצאים בכל סביבה – ביבשה, באוויר ובתוך אורגניזמים חיים, אך הם נפוצים במיוחד בים. באמצעות מיקרוסקופיה, ריצוף גנטי ומודלים חישוביים, הגיעו מדענים להבנה כי נגיפים ימיים נפוצים הרבה יותר מכפי שסברו בעבר: על פי ההערכות, קיימים בכדור הארץ כ־10³¹ נגיפים – פי 10 מיליון יותר ממספר הכוכבים ביקום, ורובם נמצאים באוקיאנוס. נגיפים הם למעשה הישות הביולוגית הנפוצה ביותר באוקיאנוס. כמחציתם הם נגיפי RNA, והמחצית השנייה – נגיפי DNA. מספר הנגיפים הימיים מוערך בכ־10³⁰, וריכוזם הממוצע הוא כ־10 מיליון חלקיקי נגיף למיליליטר של מי ים (איור 4). באזורים סמוכים לחוף, הריכוז אף גבוה יותר: כ־50 מיליון נגיפים למיליליטר. במילים אחרות, כשאנו שוחים ובולעים קצת מים, אנו למעשה מכניסים לגופנו המוני נגיפים, והם אינם מזיקים לנו. זוהי נקודה שחשוב להבהיר לתלמידים, שכן נגיפים נתפסים לרוב כמחוללי מחלות ומגפות – אך בפועל השפעתם עלינו ועל הסביבה היא מורכבת הרבה יותר, והם אף חיוניים להמשך קיום החיים בכדור הארץ. נגיפים אינם האויבים שלנו, אלא (ברובם) חברים. 

 תחום מדעי חדש יחסית, הנקרא מטה־גנומיקה, מתבסס על פענוח החומר הגנטי הנמצא בסביבה כלשהי באמצעות ריצוף גנים מסוימים, החושפים את המגוון הביולוגי הקיים במערכת. זוהי גישה יעילה לחקר מיקרואורגניזמים ונגיפים שלא ניתן לגדל בתנאי מעבדה. לאחרונה תרמו שיטות מחקר מטה־גנומיות להבנה כי נגיפים ימיים הם גם נפוצים וגם מגוונים מאוד. מדענים מעריכים כי עיקר המידע הגנטי הנמצא בים למעשה "מאוחסן" בנגיפים. זאת ועוד, בכל הדבקה נגיפית יש פוטנציאל למעבר של מעט חומר גנטי מהנגיפים אל האורגניזם המאכסן, או מהמאכסן אל הנגיפים החדשים שנוצרים – וכתוצאה מכך גדל המגוון הגנטי של הנגיפים ושל היצורים שאותם הם מדביקים. התהליך הזה קורה ב"טעות" כאשר הנגיף הנוצר בתוך התא אורז פיסת DNA מהתא המאכסן אל תוך הקופסית שלו, במקום לארוז רק את ה־DNA הנגיפי. כך הנגיף ה"משודרג" יכול לעבור לתא מאכסן חדש, ולהעביר לו את  פיסת ה־DNA העודפת, אשר יכולה להשתלב בחומר הגנטי של התא החדש. מדי שנייה מתרחשות באוקיאנוס כ־10²³ הדבקות של תאים (רובם חיידקים) על ידי נגיפים שונים (Suttle, 2007). לכן תהליך זה מתרחש בים ברציפות. מעניין לציין שכ־8% מה־DNA האנושי היו שייכים בעבר הרחוק לנגיפים (Lander et al., 2001). לפיכך, נגיפים תורמים להגברת השונות הגנטית והמגוון הביולוגי באוקיאנוס, ואף מחוץ לו.

כיצד נגיפים משפיעים על מארג המזון ומִחזור יסודות באוקיאנוס?

נגיפים הם בעלי חשיבות אקולוגית עצומה. הם גורמים למותם של כ־20% מהביומסה הימית מדי יום (Suttle, 2007), ולכך יש השפעה נרחבת על הסביבה הימית, גם דרך שינוי בהרכב המינים באוכלוסייה, וגם דרך השפעה על מעברים של פחמן ונוטריינטים במארג המזון, וזאת בשני מסלולים עיקריים:

• הסטה נגיפית (Viral shunt) – הדבקה נגיפית מובילה לשחרור חומר אורגני מתוך תאים שמתו והתפרקו, והפיכתו לזמין לצריכה מיקרוביאלית. תהליך זה מסיט את הפחמן והאנרגיה מרמות ההזנה הגבוהות (זואופלנקטון, דגים) – אל החלק המומס או החלקיקי, המזין חיידקים (איור 5). למשל, נגיפים המדביקים פיטופלנקטון הם גורם תמותה משמעותי, המסוגל לחסל פריחות בתוך ימים ספורים, כמו פריחות האביב של קוקוליתופורים באוקיאנוס האטלנטי. כשהפריחות קורסות, תאי האצות מתפרקים, והחומר האורגני שלהם (המכיל פחמן, זרחן וחנקן) מתפזר ונצרך על ידי חיידקים הטרוטרופיים (Suttle, 2005). כלומר, בניגוד לשרשרת מזון פשוטה, שבה הפחמן "מטפס" במעלה הפירמידה מהיצרנים אל טורפי־העל, באוקיאנוס קיים מארג מזון מיקרוביאלי מורכב, שבמסגרתו נגיפים הורגים פיטופלנקטון, ובכך מזינים חיידקים (וטורפי חיידקים) על חשבון צרכנים אחרים. תהליך זה מסיט כמות עצומה של פחמן – יותר מרבע מסך כל הפחמן בים! – לצרכנים מיקרוביאליים שונים במארג המזון.
• שינוע נגיפי (Viral shuttle) – הדבקה נגיפית מעודדת ייצור של רב־סוכרים בתאים המודבקים, אשר פועלים כדבק וגורמים להיווצרות גושים של חומר אורגני (Vardi et al., 2012)(איור 6). התגבשות זו מאיצה את היווצרותם של חלקיקי שלג ימי, ולכן התהליך משנע או מסיע פחמן אורגני למצולות (Weinbauer, 2004).

מהו "מרוץ חימוש" אבולוציוני, וכיצד הוא מתרחש בין פיטופלנקטון לנגיפים בים?

נגיפים אינם מדביקים כל תא שהם פוגשים. תהליך ההדבקה מותנה בנוכחות קולטנים (רצפטורים) ייחודיים על פני קרום התא, היכולים להיקשר למולקולות שעל פני שטח הנגיף. לכן, דרך הגנה שכיחה של תאים מפני הדבקה היא באמצעות מוטציות בגנים המקודדים לאותם קולטנים, באופן המונע את הקשירה של הנגיף אל התא. שינוי או אובדן של קולטנים משטח התא הוא אחד המנגנונים האבולוציוניים הנפוצים ביותר לפיתוח עמידות בפני נגיפים. במקביל לכך, גם בנגיפים מתפתחות דרכים לעקוף את ההגנות שהתאים פיתחו. לעיתים, תהליך כזה מאפשר לנגיף להדביק מאכסנים חדשים שהוא לא היה יכול להדביק קודם. זה ככל הנראה מה שקרה עם נגיף ה־SARS-COV-2, שגרם להתפרצות מחלת הקורונה. במקרה זה, נגיפים שבמקור הדביקו עטלפים או פַּנְגּוֹלִינִים עברו שינויים גנטיים אשר הובילו ליכולת להדביק בני אדם.
את הדינמיקה הזו – שבה תא (או טרף) מפתח יתרון מול הנגיף (או הטורף) היכול להדביק אותו, שבתורו מפתח יתרונות משלו – אפשר לדמות למרוץ חימוש אבולוציוני. באקולוגיה ובאבולוציה של מינים, התהליך מתואר כהיפותזת המלכה האדומה, השואבת את השראתה מספרו של לואיס קרול, מבעד למראה, שאמרה שכדי להישאר במקום יש לרוץ במהירות מרבית (איור 7)(Valen, 1973). 
 

דוגמה נוספת למרוץ חימוש בין תאים לנגיפים אפשר לראות ביחסי הגומלין בין פלנקטון לנגיפים המדביקים אותם. בפרקים הקודמים דנו בפריחות הקוקוליתופורים, אחת מקבוצות הפיטופלנקטון הנפוצות באוקיאנוס. נגיפים הם גורם תמותה משמעותי אשר מוביל לסיום הפריחות המרשימות הללו, המשתרעות על פני אלפי קילומטרים רבועים, בתוך ימים ספורים. הנגיף המוביל לקריסת הפריחות הללו ידוע כיום, וחוקרים הצליחו לבודד אותו במעבדה, באופן המאפשר להוסיף חלקיקי נגיף לתרבית קוקוליתופורים, ולעקוב מקרוב אחר תהליך ההדבקה (איור 2). היתרון בניסויים מסוג זה הוא מידת השליטה הגבוהה שיש למדענים בתנאים, המאפשרת להם לבודד משתנים ולבחון את הקשר של כל אחד מהם לתופעות ביולוגיות אלה ואחרות. על ידי צמצום כמות המשתנים בניסוי, אפשר להגיע לתוצאות בעלות הדירות גבוהה ולהסיק מסקנות משמעותיות. אך החיסרון בגישה זו שההתרחשות במבחנה סטרילית שונה מאוד מזו שבים הפתוח – הן בתנאים האביוטיים והן בשלל יחסי הגומלין הביולוגיים המתקיימים בסביבה הטבעית (איור 8). את המורכבות הזו אפשר לחקור באמצעות תצפיות בזמן אמת על פריחות קוקוליתופורים, תוך שימוש בספינות מחקר המאובזרות בציוד מעבדה מתקדם. 
בין שתי הגישות הללו קיימת גם גישת ביניים – מחקר מֵזוֹקוֹזֶם (MESO=בינוני, COSOM=עולם). במחקר מֵזוֹקוֹזֶם יוצרים מערכת שמדמה, במידה מסויימת, את רמת המורכבות המתקיימת במערכות אקולוגית גדולות. במחקרים מסוג זה, מדענים מזרזים פריחה של אוכלוסיית קוקוליתופורים בסביבתם הטבעית, בתוך מכלים המאפשרים מידה מסוימת של שליטה במערכת (Vardi et al., 2012; Vincent & Vardi, 2023)(איורים 8-9).
 

שילוב של גישות מחקר אלו – ניסויי מעבדה, ניסויי מזוקוזם ותצפיות על פריחות באוקיאנוס – תרם משמעותית להבנת התהליכים המטבוליים שבבסיס יחסי הגומלין בין הקוקוליתופור לנגיף המדביק אותו. למשל, התגלה כי לנגיף ענק זה שכבת ממברנה חיצונית, ולכן נוסף על חומצות גרעין וחומצות אמינו שכפולו בתא מצריך גם חומצות שומן (איור 2). מעבר לפלישה לתא ולניצול המנגנונים בתא ליצירת נגיפים חדשים, הנגיף התגלה כבעל יכולת מטבולית ייחודית, אשר כמעט מטשטשת את ההגדרות המפרידות בין נגיף לבין תא חי: בגנום של נגיף זה קיימים גנים המקודדים לאנזימים המייצרים מולקולות שומניות בשם ספינגוליפידים. ספינגוליפידים הם קבוצה חשובה של ליפידים בעליי תפקיד מבני מרכזי בממברנת התא וגם בהעברת אותות כימיים. מולקולה זו בנויה משלד של ספינגוזין אשר מחובר, בצידו האחד, לקבוצה פולרית, ובצידו השני לקבוצת אציל. ייצור תאי של ספינוגליפידים הוא יכולת שכיחה בכל יצור חי, אך לא בנגיפים. גם הגנום של הקוקוליתופור מקודד למסלול ייצור של ספינגוליפיד דומה, אך לא זהה. במהלך ההדבקה, הנגיף מכוון מחדש את המנגנון התאי לייצור הספינגוליפיד, כך שהתא המודבק מייצר את גרסת הנגיף למולקולה זו (Ziv et al., 2016) . זהו תכסיס מטבולי, שבו הנגיף מערים על המאכסן ומנצל אותו לצרכיו. אך זה לא הסוף, וכראוי למרוץ חימוש – גם בקוקוליתופורים התפתחו הגנות מפני המנגנון הנגיפי: כאשר מתחילים להיווצר בתא המודבק ספינגוליפידים נגיפיים, הם משמשים אות כימי (סיגנל) לתאים שכנים, המתריע על כך שהחלה באצות התפשטות נגיפית. התראה זו יכולה להפעיל בתאים סמוכים מסלול של מוות תאי. תמותת התאים מונעת מנגיפים נוספים בסביבה למצוא מאכסן חדש ולהתרבות. רעיון ההתאבדות של חלק מאוכלוסיית התאים במהלך מלחמתם בנגיפים המדביקים אותם – לצורך הבטחת קיום שארית האוכלוסייה והישרדותו האבולוציונית של המין – משנה במידה רבה את התפיסה הקלאסית שלפיה תהליכי מוות מתוכנן, כגון אפופטוזיס, קיימים רק ביצורים רב־תאיים. דרך המחקר העכשווי של נגיפים ימיים, חוקרים חושפים לא רק את הרפרטואר הגנטי המרשים של נגיפים, אלא גם את הביולוגיה המפתיעה של התאים המאכסנים אותם.

האיורים נוצרו באמצעות תוכנת BioRender, אלא אם צוין אחרת.