נתונים נוספים
אבחנה
לא נקבעו עדיין קריטריונים רשמיים לאבחנה של MADD. חשד לאבחנה מתעורר בשני מקרים: כאשר ישנה תוצאה חריגה בבדיקת סקר יילודים או כאשר לנבדק יש תסמינים מחשידים. MADD נכללת בסקר היילודים בישראל. בדיקת סקר יילודים מתבצעת באמצעות לקיחת ארבע טיפות דם מעקב הרגל של היילוד מייד לאחר הלידה ושליחתן לבחינה במעבדה. בבדיקות סקר מודדים את הכמות בדם של אציל-קרניטין מסוגים שונים, כלומר של חומצות שומן מחוברות לקרניטין. אם הרמות של כמה סוגי אציל-קרניטין, ביניהם C4, C5, C8 וגם אציל-קרניטין ארוכים יותר, חוצות את הסף שנקבע על ידי המעבדה - התוצאה חיובית. יילודים עם תוצאה חיובית בבדיקת הסקר נדרשים לבצע בדיקות המשך ביוכימיות, שכוללות פרופיל אציל-קרניטין בפלסמת הדם וחומצות אורגניות בשתן. אם התוצאה בבדיקות הביוכימיות מרמזת גם היא על MADD, מומלץ לבצע בדיקה גנטית מולקולרית על מנת לקבל אבחנה סופית.
אין להמתין לתוצאות כל הבדיקות כדי להתחיל טיפול ביילודים שחשודים כחולים. יש להתחיל בטיפול מייד עם קבלת תוצאה חריגה בבדיקת סקר יילודים ותוך כדי ביצוע הבדיקות הנוספות לאישור האבחנה. כאשר יילוד חולה במחלה בצורתה החמורה ביותר, המחלה תתבטא בעודו יילוד גם אם התחילו לטפל בו בשלב מוקדם. כמו כן, יילוד עלול להתחיל להראות תסמיני מחלה עוד לפני שמספיקים לשלוח בדיקת סקר יילודים או לקבל את תוצאותיה.
אם חולה לא אובחן בסקר יילודים, האבחנה יכולה להתבצע לאחר שמופיעים תסמינים וסימני מחלה. במקרה של MADD הביטויים הקליניים יכולים לסייע באבחנה, אך הם בדרך כלל לא ספציפיים למחלה זו בלבד. אצל חולים בצורה החמורה של המחלה, שמופיעה ביילודים, התסמינים האופייניים הם: פגיעה מוחית (אנצפלופתיה), נשימה מהירה (טכיפנאה), כבד מוגדל ומתח שרירים נמוך (היפוטוניה). הצורה החמורה של המחלה יכולה להופיע עם מומים מולדים (סוג 1) או בלעדיהם (סוג 2). כאשר מופיעים מומים מולדים, מדובר בעיקר בתווי פנים אופייניים (תוארו בפרק הסימפטומטים), כליות שלא התפתחו באופן תקין (דיספלסטיות), rocker bottom foot ואצל חולים זכרים גם היפוספדיאס - סדק תחתית השופכה - עם או בלי נטייה של קצה הפין כלפי מטה (Chordee).
אצל חולים בצורה הקלה יותר של המחלה שמופיעה לאחר שהחולה כבר אינו יילוד, התסמינים האופייניים הם: התקפי הקאות עם רמת סוכר נמוכה בדם (היפוגליקמיה) וחמצת מטבולית (מצב שבו רמת חומציות הדם עולה); חולשת שרירים ו/או אי סבילות למאמץ גופני; תסמיני מחלה שדומים לביטוי הקליני של תסמונת ריי; התפרקות חדה של שרירים (רבדומיוליזיס); וכשל נשימתי חריף.
ישנם ממצאים בבדיקות מעבדה שתומכים באבחנה של MADD וניתן לחלק אותם לממצאים שספציפיים למחלה זו ולממצאים כלליים שמופיעים גם אצל חולים אלו אך גם במצבים אחרים. עם הממצאים הכלליים נמנים: רמת סוכר נמוכה בדם יחד עם רמה נמוכה של קטונים (היפוגליקמיה היפוקטוטית) או עם חסר מוחלט של קטונים (היפוגליקמיה לא-קטוטית), כשלעיתים קרובות רמת הסוכר בדם יורדת מתחת ל-45 מ״ג לד״ל; היעדר קטונים בבדיקת שתן למרות שיש לנבדק היפוגליקמיה; חמצת מטבולית; רמה גבוהה של אמוניה בדם (היפראמונמיה) - ביילודים היא יכולה לעלות ליותר מ-200 מיקרו-מול לליטר ומאוחר יותר בחיים ליותר מ-100 מיקרו-מול לליטר; רמה גבוהה של אנזימי כבד בדם (ALT, AST), המהווה סימן לפגיעה כבדית; ועלייה ברמתה האנזים קראטין קינאז (CK) בדם, שהוא סימן לנזק לרקמות שריר. העלייה ברמת קראטין קינאז מופיעה בייחוד ב-MADD של גיל מאוחר. כאשר רמת CK גבוהה יותר מפי חמישה מהגבול העליון של הטווח התקין היא מרמזת על רבדומיוליזיס. ערך גבוה מ-15,000 (IU/L) בעת האבחנה קשור לסיכון מוגבר לפגיעה כלייתית חריפה.
הממצאים המעבדתיים הספציפיים ל-MADD מתקבלים בדרך כלל מבדיקת פרופיל אציל-קרניטין בפלסמה ומבדיקת חומצות אורגניות בשתן. רמה גבוהה של מספר אציל-קרניטין באורכים שונים בדם, בשילוב עם עלייה ברמה של מספר חומצות אורגניות שונות בשתן, מעלות חשד ברמה גבוהה ל-MADD. בבדיקת פרופיל אציל-קרניטין בפלסמת הדם, ניתן לזהות אצל חולים עם צורות חמורות של MADD עלייה בכמה סוגי אציל-קרניטין, ביניהם C4, C5, C5D6, C6, C8, C10, C12, C14:1, C16 ו-C18:1. בחולים עם MADD של גיל מאוחר ייתכן שיופיע פרופיל אציל-קרניטין פחות דרמטי עם רמות גבוהות של C6, C8, C10 ו-C12 בלבד. פרופיל אציל-קרניטין אצל חולים אלו אף יכול להיות תקין בתקופות שהם במצב רפואי טוב וללא תסמיני מחלה.
בדיקה ביוכימית נוספת שניתן לבצע במחלה זו היא בדיקת קרניטין בפלסמה. תפקידו של קרניטין במצב תקין הוא לאפשר כניסה של חומצות שומן למיטוכונדריה, שם הן מנוצלות להפקת אנרגיה. עם זאת, כאשר ישנה הצטברות שלא חומצות שומן שהמיטוכונדריה לא מסוגלת לנצל בשל פגם גנטי במנגנון חמצון חומצות השומן, קרניטין מתחבר לחומצות השומן העודפות ומאפשר את הפרשתן בשתן. ניצול זה של קרניטין ב-MADD יכול להוביל לירידה משמעותית ברמת קרניטין חופשי בפלסמת הדם. ירידה ברמת קרניטין חופשי עלולה למסך על התוצאות של פרופיל אציל-קרניטין ולגרום לתוצאות בו להיראות בטעות תקינות. לכן, כאשר מודדים רמה נמוכה מאוד של קרניטין חופשי בפלסמה יש לחזור על בדיקת פרופיל אציל-קרניטין לאחר שנותנים לחולה תוסף של קרניטין, כדי לבטל את ההשפעה הממסכת האפשרית שלו.
על מנת להיפטר מעודפי חומצות שומן שלא עוברות חמצון במיטוכונדריה, הגוף מחבר אותן לגליצין (לקבלת אציל-גליצין) או הופך אותן לחומצות דיקרבוקסיליות (סוג של חומצות אורגניות) – חומרים שניתן להפריש בשתן. פרופיל חומצות אורגניות בשתן, היא בדיקה שמטרתה לזהות הפרשה חריגה של חומצות אורגניות בשתן שאופיינית למחלה מטבולית. בצורות החמורות של MADD יכולה להופיע עלייה בכל החומצות האורגניות הבאות: lactic acid, glutaric acid, 2- hydroxyglutaric acid, 2-hydroxybutyric acid, 2-hydroxyisocaproic acid, 3-hydroxyisovaleric acid, 5-hydroxyhexanoic acid, ethylmalonic acid, adipic acid, suberic acid, sebacic acid וחומצות די-קרבוקסיליות אחרות. ב-MADD של הגיל המאוחר ייתכן שתופיע רק עלייה בחומצה אתיל-מלונית וחומצה אדיפית – סוגים של חומצות די-קרבוקסיליות – כחלק ממצב קל של עלייה בנוכחות של חומצות די-קרבוקסיליות בשתן (mild dicarboxylic aciduria). גם במקרה זה, הבדיקה יכולה להיות תקינה בתקופה שבה חולה עם MADD של גיל מאוחר הוא אסימפטומטי.
בבדיקת אציל-גליצין בשתן, מזהים אצל חולי MADD רמות גבוהות של החומרים הבאים: isobutyrylglycine, isovalerylglycine, hexanoylglycine ו-suberylglycine. מכיוון שעלייה של המטבוליטים הללו בפני עצמם אינה ספציפית לחלוטין ל-MADD ועלולה בתקופות מסוימות לא להופיע אצל החולים, מומלץ לבצע לאחר הבדיקות הביוכימיות בדיקה גנטית מולקולרית כדי לקבל אבחנה סופית.
בדיקה ביוכימית נוספת שניתן לבצע, היא בדיקה תפקודית של יכולת התאים לנצל חומצות שומן (in vitro probe analysis). בבדיקה זו, נוטלים מעור הנבדק דגימה של תאי סיב (פיברובלסטים), מגדלים אותם בתרבית ונותנים להם חומצה פלמיטית (חומצת שומן). לאחר 96 שעות, מודדים את רמת האציל-קרניטין במצע הגידול של התרבית. בצורות החמורות של MADD יש הצטברות משמעותית של אציל-קרניטין C16, בעוד שהרמה של אציל-קרניטין קצרים יותר (C8, C10, C12, C14) לא גבוהה. הסיבה לכך היא שהפגיעה במנגנון חמצון חומצות השומן במחלה החמורה לא מאפשר אפילו פירוק של חומצה פלמיטית בעלת 16 פחמנים לתוצרי ביניים קצרים יותר. לעומת זאת, בצורה הקלה יותר של המחלה יכולה להיות עלייה ב-C8, C10, C12 ו-C14 בעוד שרמת C16 נמוכה יחסית.
סריקת MRI מוח בפרוטוקול T2 בחולי MADD יכולה להראות סיגנל בעוצמה גבוהה מהרגיל בחומר הלבן סביב חדרי המוח (periventricular white matter), בגרעיני הבסיס ובכפיס המוח. בצורות הקשות ביותר של המחלה ביילודים ניתן לראות הטרוטופיה בסאב-קורטקס, שהיא הופעה של אוסף תאי עצב ברקמות שמתחת לקליפת המוח (סאב-קורטקס) במקום בקליפת המוח עצמה. ממצא זה קשור לבעיה בנדידה של תאי עצב.
בדיקות נוספות יכולות להראות ממצאים חריגים אצל חולי MADD, אך הן לא נדרשות לאבחנה. סריקת MRI של שריר פגוע מראה בדרך כלל הסננה שומן אל תוך השריר ובצקת. ביופסיית שריר בחולי MADD של גיל מאוחר, שמבוצעת לא בזמן אירוע חד של פירוק שריר (רבדומיוליזיס), מראה הצטברות של שומנים שלא פורקו מחוץ למיטוכונדריה ולעיתים חוסר בקו-אנזים Q10. כמו כן, נמצא בעבר כי ניתן לזהות אצל החולים ירידה בפעילות הקומפלקסים המרכיבים את שרשרת הנשימה במיטוכונדריה (מנגנון ייצור אנרגיה מרכזי בתא).
האבחנה הסופית של MADD מתקבלת משילוב של עלייה בכמה סוגים של אציל-קרניטין בדם, הפרשה מוגברת של חומצות אורגניות מסוגים שונים בשתן ו/או זיהוי של וריאנטים מחוללי מחלה בבדיקה גנטית. MADD יכולה להיגרם על ידי פגם בכל אחד משלושת הגנים הבאים: ETFA, ETFB, ו-ETFDH. היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית, כלומר שחולים בה רק אם שני העותקים של אחד הגנים האלו פגומים ואין כלל עותק תקין של אותו גן.
גישות שונות לביצוע בדיקה גנטית מולקולרית כוללות בדיקות ממוקדת (סדרה של בדיקות הממוקדות בגן יחיד או פאנל רב גני) ואפיון גנומי מקיף. לאחר שהתקבלה תוצאה חיובית בבדיקת סקר יילודים ובדיקות ביוכימיות נוספות מעלות חשד ל-MADD, מומלץ לבצע בדיקה גנטית ממוקדת. אפשרות אחת, היא לבצע סדרת בדיקות גנטיות שכל אחת מהן ממוקדת באחד מהגנים שקשורים ל-MADD. בדיקה ממוקדת בגן יחיד מתחילה בריצוף הגן, על מנת לזהות כמה סוגים של וריאנטים גנטיים: מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה להחלפת חומצת אמינו ברצף של החלבון (missense), מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה ליצירת קודון עצירה באמצע הגן - מה שגורם להפסקת תרגום החלבון בטרם הושלם (nonsense), שינויים בגן הפוגעים בעיבוד של מולקולת הרנ"א המשועתקת מהגן (splice site variants) וכן מחיקות ותוספות קטנות ברצף הגן. יש לשים לב כי ריצוף לא מזהה בדרך כלל מחיקות של מקטע מקודד שלם מתוך הגן (אקסון יחיד), של כמה מקטעים מקודדים (כמה אקסונים) או מחיקות או הכפלות של הגן כולו.
מומלץ להתחיל את סדרת הבדיקות בריצוף של הגן ETFDH. אם מוצאים בבדיקה וריאנט מחולל מחלה באחד מעותקי הגן בלבד (במקום בשניהם), מבצעים אנליזה של מחיקות והכפלות על מנת לזהות פגמים גנטיים שאולי הוחמצו בעותק השני. בשלב הבא, מרצפים את הגנים ETFA ו-ETFB (אין הנחיה לגבי הסדר ביניהם). גם בשלב זה, אם מוצאים בבדיקה וריאנט מחולל מחלה באחד העותקים של גן (במקום בשניהם), מבצעים אנליזה של מחיקות והכפלות על מנת לזהות פגמים גנטיים בעותק השני של אותו גן.
אפשרות אחרת לביצוע בדיקה ממוקדת היא פאנל רב-גני, שהוא פאנל בדיקה הכולל את הגנים ETFA, ETFB, ו-ETFDH וגנים נוספים המצויים באבחנה המבדלת. לפאנל רב-גני יש שני יתרונות בולטים. ראשית, יש סבירות גבוהה שהוא אכן יזהה את הגורם הגנטי לתסמונת מבין התסמונות המתאימות לסימנים. שנית, בניגוד לאפיון גנומי מקיף שמאתר אלפי שינויים הקיימים בדנ"א של כל אדם, בפאנל של מספר גנים נבחרים יש פחות ממצאים שמשמעותם לא מובנת או לא מסבירה את הסימנים הקליניים. השיטות שבהן נעשה שימוש בפאנל רב-גני כוללות ריצוף, אנליזת מחיקות או הכפלות של הגנים הנבדקים ו/או בדיקות נוספות שאינן כוללות ריצוף. יש לשים לב כי הרכב הפאנל ורגישות הבדיקות שמבוצעות יכולים להשתנות ממעבדה למעבדה.
במקרים שבהם מופיעים אצל נבדק במהלך החיים תסמינים שקשורים ל-MADD והוא לא אובחן קודם לכן בבדיקת סקר יילודים, או אצל נבדק שהתסמינים הופיעו אצלו לפני שחזרו תוצאות בדיקת סקר יילודים או שבדיקת הסקר נתנה תוצאה שלילית כוזבת שמנעה הגעה לאבחנה, יש לבצע בדיקות גנטיות ממוקדות בזמן שעולה החשד. ואולם, במקרים שבהם הצוות הרפואי לא שקל מבעוד מועד אפשרות של MADD האבחנה מתבצעת בדרך כלל בעקבות אפיון גנומי מקיף. אפיון גנומי מקיף נעשה על ידי ריצוף אקסום (WES) או ריצוף גנום (WGS). ריצוף אקסום הוא השיטה בשימוש נרחב יותר מבין השתיים, במסגרתה מרצפים את כל חלקי הקוד הגנטי המקודדים לחלבונים.
הסיבה הגנטית ל-MADD היא ב-5% מהמקרים וריאנטים מחוללי מחלה בגן ETFA, ב-2% מהמקרים וריאנטים מחוללי מחלה בגן ETFB וב-93% מהמקרים וריאנטים מחולל מחלה בגן ETFDH. כ-90% מהווריאנטים בגן ETFA מזוהים בבדיקת ריצוף ודווח על מקרה אחד שזוהה באנליזת מחיקות והכפלות. כ-90% מהווריאנטים בגן ETFB מזוהים בבדיקת ריצוף ולא דווח על וריאנטים שזוהו באנליזת מחיקות והכפלות. כ-94% מהוריאנטים בגן ETFDH מזוהים בבדיקת ריצוף ודווח על שלושה מקרים שזוהו באנליזת מחיקות והכפלות.
טיפול בשוטף
ההנחיות לטיפול בחולי MADD מתחלקות להנחיות לטיפול שוטף יום-יומי, לטיפול במצבי חירום שאינם דורשים אשפוז ולטיפול במצבי חירום שדורשים אשפוז. הטיפול היום-יומי כולל דיאטה עשירה בפחמימות ודלה בחלבון ושומן, שיש פגיעה במטבוליזם שלהם. מומלץ לבנות את הדיאטה בהתייעצות עם דיאטן מטבולי כדי להבטיח שליטה טובה במצב המטבולי וגדילה טובה בקרב תינוקות, ילדים ומתבגרים חולים. חולי MADD של גיל מאוחר עם מחלה קלה לעיתים לא זקוקים לדיאטה מיוחדת.
על חולי MADD להימנע מצום ולהקפיד על אכילה תכופה. יש להאכיל תינוקות עד גיל 3 חודשים כל 2‑3 שעות. אפשר להאריך בהדרגה את מרווח הזמן בין הארוחות: ל-4 שעות בגיל 4 חודשים, אם זה נסבל על ידי התינוק, ואחר כך להאריך את המרווחים בשעה נוספת עבור כל שני חודשי חיים נוספים. בהתאם, בגיל שנה המרווח המקסימלי בין ארוחות הוא 8 שעות. בין גיל שנה לשנתיים ניתן לנסות צום של עד 10 שעות ולאחר גיל שנתיים ניתן לנסות צום של 12 שעות.
אם החולים ממשיכים לסבול מרמה נמוכה של סוכר בדם (היפוגליקמיה), יש לשקול להמשיך לקיים ארוחה לילית או לחלופין לתת לפני השינה עמילן תירס לא מבושל (2 גרם/ק"ג מסת גוף), שמתעכל לאט מאוד לאורך הלילה. בזמן מחלה (למשל מחלה זיהומית) יש לקצר את המרווחים בין הארוחות לחצי, בשל הדרישות המטבוליות הגבוהות של הגוף.
טיפול בריבופלאבין במינון גבוה מייצב את הקומפלקס ETF/ETFDH שפעילותו נפגעת במחלה וכך יכול לשפר את המצב. ריבופלאבין (ויטמין B2) ניתן במינון של 300-100 מ״ג ליום. יש לנסות טיפול זה בכל חולה עם MADD ללא קשר לסיבה הגנטית הספציפית למחלה שלו. כ-98% מהחולים עם MADD של גיל מאוחר מגיבים לטיפול בריבופלאבין.
חולי MADD עלולים לסבול ממחסור בקרניטין שהוא משני למחלה. מצב זה מטופל בתוסף של L-carnitine במינון של 100-50 מ״ג לק״ג מסת גוף ליום, המחולק לשלוש מנות לאורך היום. כמו כן, החולים עלולים לסבול ממחסור משני בקו-אנזים Q10, שמטופל על ידי מתן תוסף שלו במינון של 240-60 מ״ג ליום, המחולק לשתי מנות. קו-אנזים Q הוא מולקולה שמקבלת אלקטרונים מהקומפלקס של ETF/ETFDH. כמו תוסף ריבופלאבין, יש לנסות טיפול בקו-אנזים Q10 בכל חולה MADD. טיפול זה מועיל גם בזכות התכונות האנטי-אוקסידנטיות של Q10.
לעיתים החולים מתקשים לעלות במשקל וסובלים מאי-התפתחות (failure to thrive) ויש להיעזר במקרים אלו בטיפול בהאכלה. טיפול בהאכלה מבוצע בדרך כלל על ידי מרפא בעיסוק או קלינאי תקשורת והוא מומלץ על מנת לשפר את הקואורדינציה או בעיות חושיות הקשורות בהאכלה. יש להציב רף נמוך של סימנים ותסמינים להפרעת בליעה (דיספגיה) שמחייבים הערכה רפואית של הבליעה אצל חולי MADD. ניתן לבצע הערכה קלינית של הבליעה ו/או צילומים לבדיקת יכולת הבליעה (radiographic swallowing studies).
טיפול בעיכוב התפתחותי ומוגבלות שכלית משתנה עם הגיל. על פי המלצות הטיפול בארה"ב מלידה ועד גיל שלוש שנים, התערבות מוקדמת היא חשובה. תוכנית שכזו יכולה לכלול ריפוי בעיסוק, פיזיותרפיה, קלינאות תקשורת וטיפול בקשיי האכלה אם ישנם. ניתן להיעזר גם בשירותי בריאות נפש לתינוקות, חינוך מיוחד ומומחים לליקוי חושי. בעת הצורך, בין הגילים שלוש וחמש מומלץ להיעזר בגנים למעוכבי התפתחות ותוכנית ההתערבות המוקדמת בדרך כלל מסייעת במעבר למסגרת זו. הזכאות לשירותי חינוך מיוחדים נקבעת בישראל על ידי ועדות זכאות ואפיון לפי רמת התפקוד של הילד. להתייעצות בנושא ניתן לפנות לרופא מומחה בהתפתחות הילד. בעיות לבביות מטופלות לפי הקווים המנחים לאוכלוסייה הכללית וכך גם פגיעה בעצבים התחושתיים (sensory neuropathy), הן מטופלות על ידי קרדיולוג ונוירולוג בהתאמה. נוירופתיה תחושתית בדרך כלל לא משתפרת בעקבות הטיפול בריבופלאבין.
משבר מטבולי מטופל מחוץ למרכז רפואי המתמחה במחלות מטבוליות רק אם הוא קל יחסית. יש ליצור קשר מייד עם מרכז רפואי המתמחה במחלות מטבוליות כאשר: חום גוף החולה עולה מעל ל־38.5 מעלות צלזיוס, הוא סובל מהקאות או שלשולים מתמשכים בשל מחלה או שמופיע תסמין נוירולוגי חדש. בעת משבר מטבולי קל, במקרה של דה-קומפנסציה או היפוגליקמיה, יש לקצר את מרווחי הזמן בין הארוחות בחצי ביחס לימי שגרה. יש לטפל בתרופות מורידות חום אם הוא עולה מעל 38.5 מעלות צלזיוס (וליצור קשר מייד עם מרכז רפואי מתמחה). אם יש בעיה במתן תרופות דרך הפה, הקאות או שהחולה סובל מלתרגיה (רדמת), יש לפנות לאשפוז ולהתחיל טיפול חירום באשפוז. יש להציב רף נמוך של סימנים קליניים שמחייבים אשפוז אצל תינוקות וילדים צעירים עם MADD. אם יש הקאות מזדמנות אפשר להשתמש בתרופות נגד הקאות. ניתן להשתמש מדי פעם באופן בטוח בחלק מסוגי התרופות נגד הקאה כדי להשיג שיפור זמני בסבילות של החולים לאכילה ושתייה דרך הפה.
טיפול במשבר מטבולי חמור מצריך אשפוז דחוף. במצב של רמת סוכר נמוכה בדם (היפוגליקמיה), מתחילים עירוי תוך-ורידי של גלוקוז בריכוז גבוה (8–12 מ"ג לק״ג מסת גוף לדקה עבור מטופלים צעירים) במטרה לשמור על רמת סוכר של יותר מ-100 מ"ג לד"ל. המינון הגבוה של גלוקוז הוא חיוני כדי למנוע מהגוף פירוק יתר של חומרים (קטבוליזם מופרז). אם בשל מתן גלוקוז בריכוז גבוה מגיעים לרמה גבוהה מדי של סוכר בדם (היפרגליקמיה), יש לתת אינסולין (שמכניס סוכר מהדם לתאים) ולא להוריד את קצב מתן הגלוקוז לחולה.
במקרה של חמצת מטבולית קשה (רמת pH בדם שנמוכה מ-7.1) יש להתחיל טיפול בביקרבונט (חומר בסיסי). נוסחה נפוצה למינון ביקרבונט היא: 0.5x משקלx (הפער בין רמת הביקרבונט הרצויה למצויה). יש לתת חצי מהמינון שחושב כמנת העמסה (בולוס) בקצב איטי יחסית ואת החצי הנותר לאורך 24 שעות. חמצת מטבולית בדרך כלל משתפרת עם מתן נדיב של קלוריות ונוזלים. רמה גבוהה של אמוניה בדם (היפראמונמיה) לרוב מתוקנת יחד עם התיקון של המצב המטבולי הכללי. עירוי של מינון גבוה של גלוקוז יחד עם אינסולין עוזר להוריד את רמות האמוניה. אם קיימת היפראמונמיה חמורה עם שינוי במצב ההכרה שממשיך למרות הטיפולים שתוארו, יש לשקול שימוש בשיטות לסילוק רעלים מהדם כמו המודיאליזה או המופילטרציה.
כדי לטפל ברבדומיוליזיס יש להתחיל במתן עירוי עם 10% דקסטרוז (סוכר) ואלקטרוליטים בקצב גבוה פי 1.5 עד 2 מזה שדרוש לקיום המטופל אם לא היה במשבר מטבולי (1.5-2 x maintenance rate). יש להבטיח שלמטופל יש מספיק נוזלים, קלוריות ולוודא שהוא נותן מספיק שתן (יותר מ-3 מ״ל לק״ג מסת גוף לשעה), כדי למנוע כשל כליות חריף. אם ישנו כשל כליות חריף כבר בתחילת הטיפול, יש להתייעץ עם נפרולוג על האפשרות של ביצוע המודיאליזה. יש להימנע מטיפול במצבים של רבדומיוליזיס באמצעות עירוי ללא גלוקוז (כמו תמיסת סליין פיזיולוגית רגילה 0.45%), זה יגביר את הקטבוליזם ויחמיר את הנזק לשריר.
אם קיים חוסר קרניטין קשה, ניתן להתחיל בעירוי של levocarnitine (50–100 מ"ג לק״ג מסת גוף ליום, בחלוקה לארבע מנות). במקרים פחות חמורים, יש לתת תוספי קרניטין דרך הפה רק כאשר המטופל יציב. זאת, משום שיש חשש מהפרעות קצב לב בעקבות הצטברות רמות גבוהות של אציל-קרניטין ארוכי שרשרת בעת משבר מטבולי.
סיכון גנטי לבני משפחה
MADD היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית, כך שאדם חולה רק אם יש לו שינוי גנטי (וריאנט) מחולל מחלה בשני עותקים של גן שקשור למחלה. הגנים שידועים כקשורים למחלה הם ETFA, ETFB, ו-ETFDH. בדרך כלל, צאצא מקבל עותק אחד של גן מכל אחד מההורים. לכן, מניחים שכדי שיוולד ילד חולה שני ההורים צריכים להיות נשאים של עותק אחד של הוריאנט מחולל המחלה (נשאים הטרוזיגוטים). נשאים הטרוזיגוטים הם אסימפטומטיים ולא בסיכון לפתח את המחלה. לכל צאצא של זוג הורים נשאים יש סיכון של 25% לרשת שני עותקים של ווריאנט ולחלות, 50% לרשת עותק אחד תקול ואחד תקין ולהיות בעצמו נשא הטרוזיגוטי וסיכוי של 25% לרשת שני עותקים תקינים. כל אח של הורה נשא מצוי בעצמו בסיכון של 50% להיות נשא. מומלץ לבצע בדיקה גנטית מולקולרית לשני ההורים של חולה מאובחן, על מנת לברר את מצבם הגנטי ולהעריך את הסיכון להישנות המחלה במשפחה.
במקרה שאחד ההורים לא מתגלה כנשא בבדיקה גנטית מולקולרית ושני ההורים זוהו כהורים הביולוגיים בבדיקת הורות, ייתכן שאחד משני הוריאנטים מחוללי המחלה הופיע לראשונה אצל הילד החולה (דה-נובו) ולא עבר קודם בתורשה במשפחה. ב-MADD לא תוארו עד היום מקרים של וריאנט מחולל מחלה שהופיע דה-נובו, אך מצב זה אפשרי תיאורטית במחלות אוטוזומליות רצסיביות.
כאשר חולה MADD מעמיד צאצאים עם הורה שני בריא שאינו נשא, כל הילדים יהיו נשאים הטרוזיגוטים עם עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה. במקרה שההורה השני חולה או נשא, יש סיכון שייוולדו ילדים חולים. אם אצל אחד מבני משפחה מסוימת זוהו וריאנטים מחוללי מחלה בגנים הקשורים ל-MADD, ניתן לבצע בדיקות גנטיות לבני משפחה נוספים לזיהוי נשאים. בדיקות ביוכימיות לזיהוי נשאים הן לא שימושיות שכן לא רואים אצלם תוצאות חריגות בבדיקות אלו.
הזמן האופטימלי לפנייה לייעוץ גנטי לקביעת הסיכון הגנטי ודיון בזמינות של בדיקות גנטיות טרום לידה או טרום השרשה, הוא לפני ההיריון. אבחון גנטי טרום השרשה (PGD) הוא שיטה המאפשרת אבחון גנטי של טרום-עובר בתהליך של הפריה חוץ גופית, על מנת לאפשר לידות של תינוקות בריאים במשפחות שקיים בהן סיכון גבוה להורשת מחלה גנטית קשה לתינוק. ראוי להציע ייעוץ גנטי, כולל דיון בסיכונים לצאצאים והאפשרויות הקיימות להעמדת צאצאים, למבוגרים צעירים שהם חולים ב-MADD, נשאים או בסיכון להיות נשאים. כאשר אצל נבדק עם חשד ל-MADD לא ניתן היה להגיע לאבחנה סופית, מומלץ לשמור דגימות דנ״א שכן סביר כי שיטות הבדיקה וההבנה המדעית בתחומי הגנטיקה ומנגנוני המחלה ישתפרו בעתיד. בדיקות ביוכימיות טרום לידה הן לא אמינות ויש להשתמש בבדיקות גנטיות.
