פרטי המחלה Leber Hereditary Optic Neuropathy (LHON)

קטגוריה

מחלות מיטוכונדריאליות, מחלות עיניים תורשתיות

גנים קשורים

ב-90% מהמקרים המחלה קשורה לגנים: MT-ND1, MT-ND4 ו-MT-ND6.

שכיחות מקסימלית

בצפון אנגליה 1:8,500 אנשים נושא וריאנט מחולל מחלה שקשור ל-LHON ו-1:31000 חווה אובדן ראייה בעקבות מחלה זו. מספרים דומים דווחו במדינות אחרות בצפון אירופה.

עמותות וארגוני הורים

The International Foundation for Optic Nerve Disease

ספרות מדעית

קבוצת שייכות

הפרעות זרחון חמצוני מיטוכונדריאלי

תורשה

תורשה מיטוכונדריאלית (אימהית)

סימפטומים

נוירופתיה תורשתית של עצב הראייה ע"ש לבר (LHON) היא מחלה גנטית שהביטוי הקליני שלה מופיע בדרך כלל במבוגרים צעירים וכולל אובדן ראייה בשתי העיניים. לאובדן הראייה לא מתלווה כאב והוא לא מופיע בבת-אחת אלא לאורך זמן (סאב-אקוטי). העשורים השני והשלישי לחיים הם הגילים שבהם מאובחנים החולים הרבים ביותר, ומתוך החולים שמאבדים את הראייה ל-95% זה קורה לפני גיל 50. לעיתים נדירות LHON מתבטאת אצל חולים לראשונה בעשור השביעי או השמיני לחיים. יש פי ארבעה עד חמישה יותר חולים זכרים מנקבות. למחלה יש שלב טרום-תסמיני, שלב חריף ושלב כרוני. השלב הראשון של המחלה הוא טרום-תסמיני ומצאו שניתן למצוא כבר במהלכו ממצאים חריגים בבדיקה של קרקעית העין (פונדוס). ממצאים אלו כוללים התרחבויות של כלי דם מסביב לראש עצב הראייה, המכונה גם הדיסק הראייתי (peripapillary telangiectatic vessels) ודרגות משתנות של בצקת בשכבה בעין שמכילה את סיבי העצבים המגיעים מהרשתית (retinal nerve fiber layer edema). הרשתית היא המבנה בעין שאחראי לקלוט אור, להמירו למידע עצבי ואז לשלוח אותו לכיוון המוח דרך עצב הראייה. באמצעות בדיקת טומוגרפיה קוהרנטית אופטית (OCT), שהיא סוג של צילום לא פולשני של העין, ניתן לזהות עיבוי של שכבת סיבי העצבים המגיעים מהרשתית (בשל הבצקת) גם באנשים שעדיין אין להם סימני מחלה קליניים, אך כן נמצא אצלם וריאנט מחולל מחלה שקשור לתסמונת LHON. בבדיקה מעמיקה יותר, ניתן לזהות אצל אנשים אלו גם פגיעה עדינה בתפקוד עצב הראייה, המתבטאת באובדן ראיית צבע בייחוד במערכת האדום-ירוק, ירידה ברגישות לניגודיות וכן פוטנציאל חשמלי נמוך מהרמה הנורמלית בבדיקת הפעילות החשמלית של רשתית העין (אלקטרורטינוגרפיה – ERG) ובבדיקת VEP, שבודקת את מעבר המידע לאורך עצב הראייה – מהרשתית לקורטקס הראייתי – בתגובה לגירוי ראייתי. החולים בדרך כלל אסימפטומטיים לחלוטין עד להתפתחות טשטוש ראייה שפוגע במרכז שדה הראייה באחת העיניים ומסמל את תחילת השלב החריף (אקוטי) של המחלה. תסמינים דומים מופיעים בעין השנייה תוך שבועות או חודשים (שנה מיום האבחנה שתי העיניים מעורבות במחלה אצל לפחות 97% מהחולים). ברבע עד מחצית מהחולים, אובדן הראייה הוא דו-צדדי כבר כשהמחלה מופיעה. הביטוי האופייני ביותר למחלה הוא אזור של ראייה מופחתת, כלומר שטח מת או כתם עיוור בשדה הראייה (בשפה המקצועית – סקוטומה), שהולך ומתרחב. הכתם יכול להופיע במרכז שדה הראייה – מצב שנקרא סקוטומה מרכזית – או בצורת אליפסה אופקית באזור שבין הנקודה שבה הראייה חדה ביותר (central point of fixation) לנקודה העיוורת הטבעית (blind spot) – מצב שנקרא סקוטומה צנטרוצקאלית. ככל שהפגם בשדה הראייה גדל בשטח שלו ומחמיר מבחינת מידת הפחתת הראייה שהוא גורם, חדות הראייה של החולה מדרדרת. החולים מגיעים למצב שראייתם כה ירודה שהיא מאפשרת רק לספור אצבעות בכף יד המוצגת להם או גרוע מכך. לאחר נקודת השפל של המחלה החריפה, חדות הראייה של החולים יכולה להשתפר. עם זאת, יש לציין כי גם כאשר התפקוד הראייתי אצל חולה מתאושש, ההחלמה לרוב אינה מלאה. נמצא קשר בין סוג השינוי הגנטי (וריאנט) שגרם למחלה ובין מידת הפגיעה בראייה והיכולת להחלים ממנה. הוריאנטים m.3460G>A (בגן MT-ND1) ו- m.11778G>A (בגן MT-ND4) קשורים לפגיעה משמעותית בראייה וליכולת החלמה לא טובה. הסיכוי של חולים עם וריאנט m.11778G>A להחלים הוא 14% בקרב כל קבוצות הגיל ורק 11% בחולים מגיל 15 שנים. הסיכוי של חולים עם וריאנט m.3460G>A להחלים הוא 15%-25%. מנגד, חולים עם הוריאנט m.14484T>C (בגן MT-ND6) מתאפיינים בתוצאות הקליניות הטובות ביותר בטווח הארוך מבין החולים ב-LHON וסיכויי ההחלמה שלהם הם 37%-64%. למרות הנתונים שתוארו ומבוססים על מספר מאמרים שהתפרסמו, יש לציין כי קיימת הסכמה בקרב מומחים המכירים את המחלה שסיכויי ההחלמה אצל חולים עם m.3460G>A הם הנמוכים ביותר. ישנם מספר גורמים מנבאים נוספים לסיכויי ההחלמה מלבד זהות הוריאנט מחולל המחלה. הגורמים שמנבאים סיכויי החלמה טובים הם: הופעת המחלה עד גיל 12 שנים; הופעת המחלה באופן הדרגתי (סאב-אקוטי) והידרדרות איטית; וכן מצב שבו לחולה יש דיסק ראייה גדול יחסית. LHON היא מחלה שעוברת בתורשה מיטוכונדריאלית. דנ"א מיטוכונדריאלי הוא כרומוזום מעגלי, שמצוי בתוך אברוני המיטוכונדריה – ״תחנות כוח״ שמספקות אנרגיה לתא. בניגוד לרוב הדנ"א שמצוי בגרעיני התאים שלנו ועובר לצאצא בתורשה משני ההורים, מיטוכונדריה עוברת לעובר מהביצית בלבד ולא מהזרע. לכן, הדנ"א המיטוכונדריאלי של צאצא מגיע כולו מהאם. כאשר כל אברוני המיטוכונדריה של אדם כוללים וריאנט מחולל מחלה מסוים, המצב נקרא ״הומופלסמי״ ואילו כאשר חלק מהמיטוכונדריה נושאים עותק תקין של הגן ואחרים נושאים עותק פגום, המצב נקרא ״הטרופלסמי״. מחלת LHON מתאפיינת בחדירות חלקית - מצב בו רק אחוז מסוים מתוך נשאי הוריאנט מחולל המחלה בגן סובלים מביטוי קליני של המחלה ואילו היתר בריאים. מחקרים שונים בחנו את הסיכון להתפתחות תסמיני מחלה אצל זכרים ונקבות עם אותו וריאנט וכן את הגיל החציוני שבו המחלה מופיעה. מחקרים אלו בוצעו בקרב חולים עם מחלה ״הומופלסמית״, כלומר שהוריאנט מחולל המחלה מופיע אצלם בכל המיטוכונדריה בגופם. מחקר משנת 1994 (Nikoskelainen) מצא כי 32% מהזכרים ו-15% מהנקבות עם הוריאנט מחולל המחלה m.3460G>A מפתחים תסמיני מחלה וכי הגיל החציוני להופעת המחלה אצלם הוא 20 שנים. מחקר משנת 2003 (Yu-Wai-Man et al) על אותו וריאנט מחולל מחלה מצא ש-49% מהזכרים מפתחים תסמינים ו-28% מהנקבות וכי הגיל החציוני להופעת המחלה אצלם הוא 22. מחקר משנת 1995 (Harding et al) בדק חולים עם הוריאנט m.11778G>A ומצא כי 43% מהזכרים ו-11% מהנקבות פיתחו תסמיני מחלה וכי הגיל החציוני להופעת המחלה אצלם היה 24 שנים. המחקר שבוצע בשנת 2003 (Yu-Wai-Man et al) בדק גם את הוריאנט m.11778G>A ומצא שזכרים שנושאים אותו מפתחים תסמיני מחלה ב-51% מהמקרים ונקבות ב-9% מהמקרים בלבד, וכי הגיל החציוני להופעת המחלה הוא 22. מחקר משנת 1998 (Macmillan et al) בדק חולים עם הוריאנט m.14484T>C ומצא ש-47% מהזכרים ו-8% מהנקבות פיתחו תסמיני מחלה וכי הגיל החציוני להופעת המחלה היה 20 שנים. ככלל בערך 50% מהזכרים ו-90% מהנקבות עם וריאנט מחולל מחלה שקשור ל-LHON לא מפתחים עיוורון. לאחר השלב החריף במחלה, מגיע השלב הכרוני. שלב זה מתחיל בדרך כלל שישה שבועות לאחר ההופעה של אובדן ראייה לראשונה. שלב זה מתאפיין באטרופיה (ניוון) של עצב הראייה, הידקקות ניכרת של שכבת סיבי העצבים המגיעים מהרשתית וסקוטומה מרכזית או צנטרוצקאלית שהראייה בתחומה פגועה מאוד (dense scotoma). רוב החולים נשארים עם פגיעה ראייתית משמעותית בהמשך החיים ונחשבים על פי ההגדרות הרגולטוריות כעיוורים. ביטויי מחלה נוירולוגיים נוספים דווחו כנפוצים בקרב חולי LHON, ביניהם רעד תנוחתי (כלומר כזה שמופיע בעת יציבה ממושכת), פגיעה בעצבים ההיקפיים (נוירופתיה פריפרית), פגיעה לא ספציפית בשרירים (מיופתיה לא ספציפית), הפרעות תנועה ותסמונת ליי (Leigh syndrome). מחלה דמויית טרשת נפוצה (MS) דווחה אצל חולים עם כל שלושת הסוגים השונים של וריאנטים מחוללי מחלה והתגלה שהיא מאפיינת יותר חולות נקבות (Pfeffer et al 2013). טרשת נפוצה היא מחלה דלקתית כרונית שפוגעת במערכת העצבים המרכזית. לחולות עם השילוב של מצבים אלו היה מהלך מחלה אגרסיבי יותר שכלל כמה אפיזודות של אובדן ראייה, כאב בעין ומרווח זמן גדול בהרבה מבדרך כלל בין מעורבות של עין אחת לזו של העין השנייה (1.66 שנים). הן לא החלימו לגמרי מכל אפיזודה של אובדן ראייה ומחצית מהן התעוורו. נוסף על פגיעה חמורה בעצב הראייה משני הצדדים, חולות אלו מתאפיינות באובדן נרחב של מעטה המיאלין המבודד את סיבי העצב ומאפשר להם הולכת מידע מהירה (מצב המכונה דה-מיאליניזציה מפושטת של מערכת העצבים המרכזית). זוהו אצלן נגעים אופייניים בחומר הלבן סביב החדרים בבדיקות דימות מוח ו-oligoclonal bands בנוזל המוח והשדרה שלא קיימים בסרום הדם (unmatched), סימן שכיח ב-MS. מחקר מפינלנד הראה עלייה בהיארעות של הפרעות קצב לב בקרב חולי LHON, שנובעות מהולכה חשמלית במסלולים שלא קיימים בלב התקין (accessory pathways). עם זאת, מחקר באוכלוסיות אחרות לא העלה ממצא דומה.

מחקרים קלינים פעילים

נתונים נוספים

אבחנה

אין קריטריונים קליניים מוסכמים לאבחון של LHON. חשד לאבחנה מתעורר אצל נבדקים עם שילוב של ביטויים קליניים בעין, מחוץ לעין, בבדיקות דימות מוח, בבדיקות ביוכימיות ובבדיקה של ההיסטוריה המשפחתית. הביטוי הקליני החשוד העיקרי בעיניים הוא אובדן ראייה דו-צדדי אצל מבוגר צעיר, שמתפתח לאורך זמן (סאב-אקוטי) ולא מלווה בכאב. במרבית המקרים חדות הראייה יורדת באופן משמעותי לראייה של 20/200 רגל, מדד שווה ערך לראייה של 6/60 מטר – מצב שבו אדם רואה ממרחק 6 מטר באותה חדות שאדם בריא רואה ממרחק 60 מטר. מדובר באובדן ראייה שחוצה את הסף להגדרת עיוורון במדינות רבות. כמו כן, בבדיקת שדה ראייה (פרימטריה), סטטית או קינטית באמצעות הזזת חפץ, רואים אצל החולים סקוטומה (שטח מת או כתם עיוור), ששטחו הולך ומתרחב. הכתם יכול להופיע במרכז שדה הראייה – מצב שנקרא סקוטומה מרכזית – או בצורת אליפסה אופקית באזור שבין הנקודה שבה הראייה חדה ביותר (central point of fixation) לנקודה העיוורת הטבעית (blind spot) – מצב שנקרא סקוטומה צנטרוצקאלית. ישנה הגברה בזרימת הדם (היפרמיה) לדיסק הראייתי (ראש עצב הראייה), בצקת של שכבת סיבי העצבים המגיעים מהרשתית (RNFL) בחלקה המצוי סביב לדיסק הראייתי, התרחבות של כלי דם קטנים ברשתית (retinal telangiectasia) והתפתלות יתר של כלי הדם (vascular tortuosity). עם זאת, אצל כ-20% מהחולים אין ממצאים חריגים בקרקעית העין (פונדוס) בשלב החריף של המחלה. ממצאים נוספים בעין כוללים ניוון של ראש עצב הראייה ובעיה בתפקוד של עצב הראייה, שאין מחלה אחרת שמסבירה אותה. כדי לבדוק זאת, מבצעים אלקטרורטינוגרפיה (ERG) ו-VEP, שבודקת את מעבר המידע לאורך עצב הראייה. ביטויי מחלה מחוץ לעין כוללים השפעות נוירולוגיות: רעד תנוחתי (כזה שמופיע בעת יציבה ממושכת), פגיעה בעצבים ההיקפיים (נוירופתיה פריפרית), הפרעות תנועה ומחלה דמויית טרשת נפוצה, שהיא מחלה דלקתית כרונית שפוגעת במערכת העצבים המרכזית. יכולות להופיע גם פגיעה לא ספציפית בשרירים (מיופתיה לא ספציפית) והפרעות קצב לב. בדיקת MRI מוח אצל החולים לרוב תקינה, אך לעיתים ניתן לזהות נגעים בחומר הלבן ו/או סיגנל בעוצמה גבוהה באזור של עצב הראייה. בדיקות ביוכימיות מראות פגיעה בשרשרת הנשימה התאית (מנגנון מרכזי שמספק אנרגיה לתא) שהיא קלה יותר מאשר במחלות מיטוכונדריאלית אחרות. הוריאנט מחולל המחלהm.3460G>A , שמצוי בגן MT-ND1, מתאפיין בהשפעה הביוכימית המשמעותית ביותר מבין הווריאנטים הקשרים ל-LHON. אצל חולים עם הוריאנט מחולל המחלהm.3460G>A בדיקות מעבדה (in vitro) הראו כי הפעילות של קומפלקס 1 בשרשרת הנשימה התאית היא 60%-80% פחות משל אדם בריא והירידה בקצב הנשימה התאית היא של 30%-35%. אצל חולים עם הווריאנט מחולל המחלה m.11778G>A אותן בדיקות הראו כי הפעילות של קומפלקס 1 בשרשרת הנשימה התאית היא 0%-50% פחות משל אדם בריא והירידה בקצב הנשימה התאית היא של 30%-50%. אצל חולים עם הוריאנט מחולל המחלה m.14484T>C הפעילות של קומפלקס 1 בשרשרת הנשימה התאית נמצאה במעבדה כמופחתת ב-0%-65% והירידה בקצב הנשימה התאית היא של 10%-20%. כשבוחנים את ההיסטוריה המשפחתית של נבדק עם חשד ל-LHON מצפים לראות דפוס תורשה שמתאים לתורשה מיטוכונדריאלית (אימהית). במצב זה, אימהות מעבירות את המחלה לכל צאצאיהן ואילו אבות לא מעבירים כלל את המחלה. בכל זאת, חשוב לזכור כי היעדר היסטוריה משפחתית של מחלה מיטוכונדריאלית לא שוללת את האבחנה. האבחנה הסופית ב-LHON מבוססת על הופעה של ביטויי מחלה חשודים בעיניים (שהוזכרו לעיל) ו/או זיהוי בבדיקה גנטית מולקולרית של אחד מהוריאנטים מחוללי המחלה בדנ״א המיטוכונדריאלי הקשורים ל-LHON. הגישות לביצוע בדיקה גנטית מולקולרית כוללות: בדיקה שממוקדת בוריאנטים הספציפיים בדנ״א המיטוכונדריאלי שקשורים ל-LHON, פאנל רב-גני או ריצוף מלא של הגנום המיטוכונדריאלי. אם הסימנים הקליניים מעלים חשד ממוקד ב-LHON ובוחרים לבצע בדיקה ממוקדת של וריאנטים ספציפיים, יש להתחיל משלושת הוריאנטים העיקריים שגורמים למחלה ב-90% מהמקרים: m.3460G>A (בגן MT-ND1); m.11778G>A (בגן MT-ND4), שמופיע ב-60%-70% מהחולים ממוצא אתני צפון אירופי ובערך ב-90% מהחולים ממוצא אתני אסייתי; ו-m.14484T>C (בגן MT-ND6), הווריאנט העיקרי בקנדים-צרפתים בשל אפקט המייסדים. אפקט המייסדים הוא ירידה במגוון הגנטי המתרחשת כאשר אוכלוסייה קטנה מתבדלת מאוכלוסייה גדולה יותר. וריאנטים גנטיים שהיו להורים המייסדים של אותה אוכלוסייה יהיו נפוצים הרבה יותר באוכלוסייה קטנה זו מאשר באוכלוסייה הגדולה ממנה התפצלה. כל יתר הגנים שקשורים למחלה אחראים יחד לכ-10% מהמקרים. אפשרות אחרת היא לבצע פאנל רב-גני של מחלות מיטוכונדריאלית, שכולל בדיקה של גנים הידועים כקשורים ל-LHON ומהווים כולם תת-יחידות של האנזים NADH דהידרוגנאז (MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND5 ו-MT-ND6). לפאנל רב-גני יש שני יתרונות בולטים. ראשית, יש סבירות גבוהה שהוא אכן יזהה את הגורם הגנטי למחלה מבין המחלות המתאימות לסימנים. שנית, בניגוד לאפיון גנומי מקיף, שמאתר אלפי שינויים הקיימים בדנ"א של כל אדם, בפאנל של מספר גנים נבחרים יש פחות ממצאים שמשמעותם לא מובנת או לא מסבירה את הסימנים הקליניים. השיטות שבהן נעשה שימוש בפאנל רב-גני כוללות ריצוף, אנליזת מחיקות או הכפלות של הגנים הנבדקים ו/או בדיקות נוספות שאינן כוללות ריצוף. יש לשים לב כי הרכב הפאנל ורגישות הבדיקות שמבוצעות יכולים להשתנות ממעבדה למעבדה. אם בדיקה ממוקדת ו/או פאנל רב-גני לא מצאו וריאנט מחולל מחלה, הסימנים הקליניים עדיין מעלים חשד ברמה גבוהה שמדובר ב-LHON ולא מזהים העברה של המחלה במשפחה מאב לצאצאים – ניתן לבצע ריצוף מלא של הדנ״א המיטוכונדריאלי בחיפוש אחר וריאנט מחולל מחלה. וריאנטים מחוללי מחלה זוהו עד היום בחולים בעיקר באמצעות בדיקות ריצוף ועד כה לא דווח על וריאנט שזוהה באנליזת מחיקות והכפלות. מצב של ״הטרופלסמי״, שבו חלק מאברוני המיטוכונדריה נושאים עותק תקין של הגן ואחרים נושאים עותק פגום, מזוהה בתאי הדם הלבנים של בערך 10%-15% מהחולים. זה לא משפיע על הרגישות של בדיקות גנטיות מולקולריות, שכן גם לחולים עם הטרופלסמי יש בדרך כלל את הוריאנט מחולל המחלה ביותר מ-70% מהעותקים של הדנ״א המיטוכונדריאלי וקל לזהותו בשיטות בדיקה סטנדרטיות. סביר להניח שרמת ההטרופלסמיות משפיעה על הסיכון לפתח תסמיני מחלה וגם להוריש את המחלה לדור הבא (במקרה של נקבה חולה). עם זאת, לא נערכו מחקרים פרוספקטיביים מבוקרים היטב לבדוק זאת.

טיפול בשוטף

לחולי LHON ניתן בעיקר טיפול תומך, שכולל עזרי ראייה, שיקום תעסוקתי ותמיכה של השירותים החברתיים. בשנים האחרונות, התרופה Idebenone (או בשמה המסחרי Raxone) אושרה על ידי הסוכנות האירופית לתרופות (EMA) לטיפול ב-LHON במסלול מיוחד של שימוש ב״נסיבות חריגות״ (under exceptional circumstances). תרופה זו היא נגזרת של קו-אנזים Q10 ופועלת כנוגדת חמצון. על פי המידע שנאסף, התרופה תרמה ליכולת הראייה בתת-קבוצה של חולים. התגלה כי התרופה יעילה ביותר כשהיא ניתנת כבר במהלך השנה הראשונה למחלה. קיימות ראיות מדעיות לכך שלחץ תוך-עיני מוגבר עשוי להיות גורם סיכון לאובדן ראייה אצל אנשים המצויים בסיכון להתפתחות LHON (כיוון שהם נושאים וריאנט מחולל מחלה). עד שייאסף מידע נוסף בעניין, סביר לקבוע סף נמוך מהרגיל של לחץ תוך עיני שמחייב התערבות רפואית אצל אנשים עם וריאנט שקשור ל-LHON. למצב לא מטופל של לחץ תוך עיני עלולות להיות השפעות שליליות על תפקוד המיטוכונדריה ועל ההישרדות של תאי גנגליון ברשתית העין. מיעוט מהחולים מפתחים ביטויי מחלה נוירולוגיים מחוץ לעין. כשהם מופיעים, הם עלולים לכלול אטקסיה (חוסר קואורדינציה בתנועות רצוניות כמו הליכה), פגיעה בעצבים ההיקפיים (נוירופתיה פריפרית), פגיעה בשרירים (מיופתיה) שהיא לא ספציפית והפרעות תנועה. חולים עם בעיות אלו זקוקים לטיפול של צוות רב-מקצועי של רופאים ואנשי צוות נוספים ממקצועות הבריאות, על מנת לנהל תוכנית טיפול שמטרתה לצמצם ככל האפשר את הפגיעה בתפקודם כתוצאה מהסיבוכים הנוירולוגיים. לצד התסמינים הנוירולוגיים, עלולה להופיע אצל החולים פרה-אקסיטציה (הפעלה מוקדמת) של הלב, שניתנת לזיהוי בבדיקת אק״ג. במקרים אלו חשוב לשקול להפנות את החולים לקרדיולוג. אם חולים אלו סימפטומטיים וסובלים מתסמונת פרה-אקסיטציה, יש לטפל בה בהתאם לקווים המנחים באוכלוסייה הכללית. מספר טיפולים נמצאים בשלבי מחקר שונים. לאחר ניסויים פרה-קליניים מוצלחים במודלים במעבדה ובמכרסמים, החל לפני מספר שנים ניסוי קליני בטיפול גני בחולים עם הוריאנט m.11778G>A. הטיפול כולל זריקה תוך-עינית (לתוך הזגוגית) של נגיף, שנושא איתו תחליף תקין של תת היחידה MT-ND4 ורצף שגורם לתת היחידה התקינה להתמקם במיטוכונדריה. התוצאות שפורסמו משלבי הניסוי השונים מראות שהוא מביא לשיפור משמעותי בראייה אצל החולים, מעבר למידת ההתאוששות שמאפיינת את המהלך הטבעי של המחלה. במרץ שנה שעברה הכריזה החברה GenSight כי היעילות של הטיפול הגני, שנקרא GS010 או בשמו המסחרי LUMEVOQ, נמשכה גם לאחר 4 שנים. על פי החברה המטופלים היו מסוגלים לקרוא לפחות 15 אותיות נוספות בלוח בדיקת הראייה בזכות טיפול בשתי העיניים. טיפול נוסף שנבדק עבור LHON הוא טיפול הורמונלי. הנטייה המובהקת של המחלה להתבטא יותר בזכרים, העלתה את ההשערה שלהורמוני מין נקביים ישנה השפעה מגנה. השפעה זו נחקרה לפני שנים על שורות תאים עם מיטוכונדריה חולה ונמצא שטיפול באסטרוגן הוריד את היצירה של רדיקלים חופשיים והעלה את הפעילות של האנזים נוגד החמצון סופראוקסיד דיסמוטאז. אסטרוגן אף הביא בשורות תאים לתפקוד טוב יותר של מערכת אספקת האנרגיה התאית החשובה – זרחון חמצני. בנוסף, ישנו פיתוח של טכניקות הפריה חוץ גופית (IVF) שמטרתן למנוע העברה מאם לצאצאים של וריאנטים מחוללי מחלה בדנ״א המיטוכונדריאלי. שתי השיטות שנבחנות מבוססות על החלפה של אברוני מיטוכונדריה פגומים של אם נשאית או חולה באברונים תקינים של תורמת ביצית בריאה. השיטות הן: pronuclear transfer ו-metaphase II spindle transfer. שיטת pronuclear transfer אושרה בשנת 2020 לשימוש קליני בבריטניה.

סיכון גנטי לבני משפחה

מחלות הקשורות לדנ״א מיטוכונדריאלי עוברות בתורשה אימהית. בניגוד לרוב הדנ"א האנושי, שמצוי בגרעיני התאים ועובר לצאצא בתורשה משני הוריו, אברוני המיטוכונדריה והדנ״א שלהם עוברים מהביצית בלבד ולא מהזרע. לכן, הדנ"א המיטוכונדריאלי של צאצא מגיע כולו מהאם. אם התגלו ילד או ילדה חולים, האב אינו בסיכון להיות חולה ואילו לאם בדרך כלל יש את הוריאנט מחולל המחלה. היא עשויה לסבול מאובדן ראייה בעקבות המחלה או כלל לא לפתח אובדן ראייה. אם לאם יש וריאנט מחולל מחלה בדנ״א המיטוכונדריאלי, גם האחים של האם בסיכון למחלה. בערך ב-60% מהמשפחות של חולים שאובחנו הייתה היסטוריה של אובדן ראייה אצל קרובי משפחה מהצד של אם החולה ואילו אצל עד 40% מהחולים לא נמצאה היסטוריה משפחתית כזו. הסיבה למקרים שבהן לא נמצאה היסטוריה, יכולה להיות מידע לא מקיף או לא אמין מספיק על קרובי המשפחה, או במקרים נדירים – התפתחות של וריאנט מחולל מחלה חדשה (דה-נובו) בדנ״א המיטוכונדריאלי של החולה, שלא עבר קודם בתורשה במשפחה. כאשר כל אברוני המיטוכונדריה של אדם כוללים וריאנט מחולל המחלה, המצב נקרא ״הומופלסמי״ ואילו כאשר חלק מהמיטוכונדריה נושאים עותק תקין של הגן ואחרים נושאים עותק פגום, המצב נקרא ״הטרופלסמי״. ב-LHON אצל אם לחולה יש לרוב ״הומופלסמי״ או מצב של ״הטרופלסמי״ שבו רוב גדול של הדנ״א המיטוכונדריאלי מכיל את ווריאנט מחולל המחלה. בהתאם לכך ניתן להעריך את הסיכון להישנות המחלה במשפחה ובדיקה גנטית של האם לא נחשבת חיונית להערכה. כל האחים והאחיות של חולה ב-LHON יורשים גם הם את הווריאנט מחולל המחלה מהאם והם יכולים לפתח מחלה או להיות אסימפטומטיים. במקרים שבהם כן יש אצל האם ״הטרופלסמי״ וחלק מהעותקים של הגן תקינים, היא עשויה להעביר בכל הריון שיעור שונה של מיטוכונדריה עם הוריאנט וללא הוריאנט וכך יכולים להיוולד אחים שרמת הסיכון של כל אחד מהם לפתח מחלה שונה. הייעוץ הגנטי לחולי LHON מורכב בשל העובדה שהחדירות של המחלה – הסיכון של אדם לפתח מחלה קלינית אם יש לו וריאנט מחולל מחלה – תלויה במין ובגיל. מחקרים רחבי היקף קבעו סיכונים מדויקים עבור הווריאנטים מחוללי המחלה m.11778G>A ו- m.14484T>Cוהם נידונו בפרק הסימפטומים. בדיקה גנטית של אדם המבקש ייעוץ גנטי מאפשרת להעריך את הסיכון שלו באופן מדויק על בסיס שילוב של נתוני הגיל, המין והוריאנט הספציפי שהוא נושא. המידע לגבי הווריאנט מחולל המחלה m.3460G>A הוא יותר מוגבל והייעוץ לגביו ולגבי וריאנטים אחרים צריך להיעשות בזהירות. דוגמה להערכת סיכונים: זכר בן 18 עם תוצאה חיובית בבדיקה גנטית מצוי בסיכון מצטבר של כ־50% לפתח LHON במהלך חייו. הסיכון פוחת עם הגיל, אך מאחר שאובדן ראייה עלול להתרחש בכל גיל – הסיכון לא יורד בשום שלב בחיים לאפס. הסיכונים היו ידועים במשפחות שהמחלה עברה בהן דורות רבים עוד לפני שבדיקות מולקולריות היו זמינות. חשוב להדגיש שהחדירות של המחלה יכולה להשתנות מאוד בענפים שונים של אותה משפחה, בין משפחות ובין אנשים שונים עם אותו וריאנט. הזמן האופטימלי לפנייה לייעוץ גנטי לקביעת הסיכון הגנטי ודיון בזמינות של בדיקות גנטיות טרום לידה או טרום השרשה, הוא לפני ההיריון. אבחון גנטי טרום השרשה (PGD) הוא שיטה המאפשרת אבחון גנטי של טרום-עובר בתהליך של הפריה חוץ גופית, על מנת לאפשר לידות של תינוקות בריאים במשפחות שקיים בהן סיכון גבוה להורשת מחלה גנטית קשה לתינוק. ראוי להציע ייעוץ גנטי, כולל דיון בסיכונים לצאצאים והאפשרויות הקיימות להעמדת צאצאים, למבוגרים צעירים שהם חולים או בסיכון. קשה לפרש את התוצאות של בדיקות טרום-לידה ב-LHON משתי סיבות. הראשונה, היא שבמצב של ״הטרופלסמי״ יכול להיות שרמת ווריאנט מחולל המחלה בסיסי השליה או במי השפיר שונה מזו שבגוף העובר או ברקמות בוגרות, רק משום שתאים אלו קיבלו באקראי בחלוקת התא יותר אברוני מיטוכונדריה תקינים. השנייה, היא שהמחלה מתאפיינת בחדירות חלקית והסיכון לפתח תסמינים תלוי בגיל ומין. לכן, לא ניתן לנבא באמצעות נוכחות וריאנט מחולל מחלה בבדיקת טרום-לידה את הסיכון להופעת המחלה, גיל הופעתה, החומרה או קצב ההתקדמות שלה.