נתונים נוספים
אבחנה
אלגוריתם לאבחון מחלת וילסון מצוי בהנחיות האיגוד האירופי לחקר הכבד (EALS) ומתבסס על שיטת ניקוד בשם ניקוד ״לייפציג״. לנבדק ניתן ציון כולל המשקף את סך הממצאים בבדיקה הקלינית שלו, בבדיקות ביוכימיות ובבדיקות גנטיות מולקולריות. אם הנבדק חוצה ציון סף מסוים, ניתן לקבוע שיש לו מחלת וילסון. שיטת ניקוד זו עדיין לא אומתה במדגמים גדולים של נבדקים. בהנחיות משנת 2022, האיגוד האמריקאי לחקר מחלות כבד (AASLD) מציע כיצד להתמודד עם מצב שבו הבדיקות הקליניות והביוכימיות אינן חד משמעיות.
יש לחשוד במחלת וילסון במיוחד אצל נבדקים בין גיל שלוש שנים ל-45 שנים, אך גיל מחוץ לטווח זה אינו מספיק לבדו כדי לשלול את האבחנה, מכיוון שאובחנו חולים גם בשנות ה-70 המוקדמות לחייהם. במועד האבחון, מזהים אצל אנשים עם מחלת וילסון שילובים שונים של ממצאים קליניים אופייניים, ממצאים בבדיקת MRI מוח (כאשר למחלה ביטויים נוירולוגיים), ממצאים בבדיקות ביוכימיות והיסטוריה משפחתית מתאימה.
ילדים מתחת לגיל 18 עם מחלת וילסון סובלים לעיתים קרובות ממחלת כבד באופן בלעדי. מבוגרים סובלים לעיתים קרובות ממחלת כבד עם או בלי מחלה נוירו-פסיכיאטרית נלווית. סימנים קליניים בכבד המעוררים חשד למחלת וילסון כוללים: מקרים חוזרים של צהבת; מצב מתמשך של פעילות אמינוטרנספרזות מוגברת בסרום (סמן לפגיעה בפעילות הכבד); כבד שומני; דלקת כבד חריפה בדרגת חומרה משתנה; דלקת כבד אוטואימונית – מחלת כבד שנגרמת בשל מתקפה של מערכת החיסון על תאים של הגוף עצמו; שחמת כבד עם מנגנוני פיצוי המאפשרים לגוף להמשיך לתפקד (compensated) או ללא פיצוי (decompensated) ואף אי ספיקת כבד חריפה. סיטואציות קליניות שבהן יש לחשוד במחלת וילסון כוללות אי ספיקת כבד חריפה (ALF) עם אנמיה המוליטית לא אימונית וכן דלקת כבד אוטואימונית. אנמיה המוליטית היא אנמיה בשל הרס של כדוריות דם אדומות, והכוונה ב״לא אימונית״ היא שהמקור שלה הוא לא במתקפה של מערכת החיסון על תאי הדם האדומים. דלקת כבד אוטואימונית היא מחלה שבה מערכת החיסון של אדם תוקפת את הכבד שלו.
הצטברות נחושת גורמת לביטויי מחלה במערכת העצבים המרכזית שיכולים גם הם לעורר חשד למחלת וילסון. אחד מהם הוא ירידה בתפקוד איברי ההגייה על רקע פגיעה נוירולוגית, שפוגמת במובנות הדיבור (דיסארטריה). מחלת וילסון יכולה לגרום גם להפרעות תנועה כמו רעד, תנועות לא רצוניות, מחולית (הפרעת תנועה המתבטאת בתנועות לא רצוניות המזכירות ריקוד) וכוריו-אתטוזיס (שילוב של מחולית ואתטוזיס – הפרעת תנועה המתאפיינת בתנועות לא-רצוניות איטיות יותר ממחולית). סימן מחשיד נוסף הוא דיסטוניה (בעיה בוויסות מתח השרירים) שמובילה ל״פני מסכה״, נוקשות, הפרעות בהליכה ויכולה אף לערב הפרעה מוחית פסאודובולברית, שמתבטאת בדיסארטריה, ריור וקושי בבליעה. חשד למחלה יכול להתעורר גם בעקבות פגיעה במערכת העצבים האוטונומית (דיסאוטונומיה) – האחראית לתפקודים לא מודעים בגוף כמו קביעת לחץ דם וקצב לב – כמו גם עקב התקפי פרכוס והפרעות שינה.
הפרעות פסיכיאטריות שיכולות לעורר חשד למחלת וילסון כוללות דיכאון, הפרעה דו-קוטבית, התנהגויות נוירוטיות, שינויים באישיות ופסיכוזה. עם הביטויים של מחלת וילסון מחוץ לכבד נמנות גם טבעות קייזר-פליישר בקרנית העין שנובעות משקיעת נחושת בפריפריה של הקרנית. טבעות אלו נצפות בבדיקה באמצעות מנורת סדק וכן בטומוגרפיה אופטית קוהרנטית המתמקדת בסגמנט הקדמי של העין (AS-OCT). מצב של עכירויות במרכז עדשת העין שדומות לחמניות (Sunflower cataracts) וכן הפרעות בעצבי הקרנית יכולים גם כן להופיע אצל החולים ולעורר חשד למחלת וילסון.
סימנים קליניים מעוררי חשד נוספים הם אנמיה המוליטית שהיא מעצמה מוגבלת בהיקפה וחומרתה, עם או בלי אי ספיקת כבד חריפה, כמו גם פגיעה בכליות (בריחה של חומצות אמינו לשתן ואבנים בכליות), תת פעילות בלוטת יותרת התריס (היפופרתירואידיזם), דלקת לבלב, פגיעה בשריר הלב (קרדיומיופתיה), הפרעות קצב, דלדול עצם (אוסטאופורוזיס) מוקדם, דלקת פרקים, עקרות והפלות חוזרות. היכולת של בדיקות דימות כמו MRI מוח לקבוע את היקף ההשפעה הנוירולוגית של מחלת וילסון היא מוגבלת, אך הן יכולות לסייע בתהליך האבחנה ובשלילת מחלות אחרות המצויות באבחנה המבדלת. ממצאים ב-MRI מוח שמתאימים למחלת וילסון כוללים חריגות בגרעיני הבסיס, בתלמוס, בפונס ובחומר הלבן וכן עדויות לניוון מוחי. אות חזק מאזור הפונס בבדיקת MRI ברצף T2 – סימן המכונה ״face of the giant panda sign״ – נחשב לפתוגנומוני למחלת וילסון (סימן ייחודי למחלת וילסון), אך כיום ידוע שיש סימנים אחרים ב-MRI מוח שנפוצים יותר בקרב החולים.
ישנם מספר ממצאים בבדיקות ביוכימיות שמעלים חשד לאבחנה במחלת וילסון. ממצא מרכזי הוא ריכוז צרולופלסמין נמוך בסרום. צרולופלסמין הוא חלבון שתפקידו לשאת נחושת בדם והגן המקודד אליו פגום במחלת וילסון. אצל ילדים, פירוש תוצאות הבדיקה של צרולופלסמין דורש תיקון מיוחד לגיל או שימוש בטווחי ייחוס ספציפיים לגיל. יש לציין כי ליילודים בריאים יש באופן טבעי רמות צרולופלסמין נמוכות בסרום הדם והן עולות במהלך חצי השנה הראשונה לחיים. רמות הצרולופלסמין מגיעות לשיא בגיל שנתיים עד שלוש שנים ובשלב זה הן אף יכולות להיות גבוהות מהקצה העליון של הטווח הנורמלי במבוגרים.
אצל מבוגרים עם מחלת וילסון, רמת הצרולופלסמין לרוב נמוכה מהקצה התחתון של הטווח הנורמלי (נמוכה מ-0.2 גרם לליטר) ולמעשה היא בדרך כלל נמוכה מאוד (פחות מ-0.1 גרם לליטר). עם זאת, ריכוז צרולופלסמין תקין בסרום הדם נמצא אצל לפחות 5% מהחולים במחלת וילסון עם ביטויים קליניים נוירולוגיים ואצל עד 40% מהאנשים עם ביטויי מחלה בכבד. לכן, על אף שבדיקת רמת הצרולופלסמין יכולה לסייע באבחנה, היא אינה בדיקת סקר אמינה לאבחון מחלת וילסון באוכלוסייה.
ממצא נוסף בבדיקות ביוכימיות שמחשיד למחלת וילסון הוא ריכוז נחושת כולל נמוך בסרום. אצל רוב החולים במחלת וילסון ריכוז הנחושת בסרום הדם נמוך מהרגיל, באופן פרופורציונלי לירידה ברמת הצרולופלסמין (כיוון שצרולופלסמין הוא נשא הנחושת העיקרי בדם). נחושת הקשורה לצרולופלסמין נחשבת לא רעילה בניגוד לנחושת חופשית. יש לשים לב, כי אצל יילודים בריאים הנחושת בסרום נמוכה. הריכוזים עולים במהלך ששת החודשים הראשונים לחיים ומגיעים לשיא עד גיל שנתיים או שלוש שנים, אז רמת הנחושת יכולה אף לעלות על הקצה העליון של הטווח הנורמלי במבוגרים.
כחלק מתהליך האבחנה של מחלת וילסון מומלץ למדוד נחושת בשתן בשלוש בדיקות נפרדות של איסוף שתן לאורך 24 שעות (כאשר יש להקפיד על הימנעות מזיהום הדגימות על ידי מקורות נחושת חיצוניים). חשוב לפנות להתייעצות עם המעבדה המנתחת את הבדיקה לפני נטילת הדגימה באשר לפרוטוקול המדויק לטיפול בדגימה של יסודות קורט (חומרים המצויים בכמויות קטנות מאוד בתזונה שלנו ובגוף האדם). אצל מרבית החולים במחלת וילסון, קצב הסילוק של נחושת בשתן ללא התערבות כמעט תמיד גבוה מ-40 מיקרוגרם (או כ-0.6 מיקרומול) ב-24 שעות. קצב סילוק נחושת בשתן גבוה עוד יותר (100 מיקרוגרם או כ-1.6 מיקרומול ב-24 שעות) אצל חולים עם תסמיני מחלה קליניים (סימפטומטיים).
בנוסף, ישנה בדיקת גירוי להפרשת נחושת בשתן בעקבות מתן דרך הפה של D-penicillamine. יעילות בדיקה זו אומתה בקבוצות מחקר של ילדים חולים, אך נמצאה שימושית גם במבוגרים. עם זאת, רמות נחושת בשתן בבדיקת גירוי אצל חולים יכולות להיות דומות לרמות אצל אנשים שהם נשאים הטרוזיגוטיים שאינם חולים. יש לציין כי אם משתמשים בערך סף נמוך יותר להפרשת נחושת בשתן במצב רגיל (שלא בבדיקת גירוי) של 40 מיקרוגרם או כ-0.6 מיקרומול ב-24 שעות עולה הרגישות האבחנתית של הבדיקה וייתכן שלא יהיה צורך בבדיקת גירוי.
כאשר הסימנים הקליניים, הממצאים בבדיקות ביוכימיות ו/או תוצאות בדיקות גנטיות מולקולריות אינם חד משמעיים, ניתן להיעזר בתהליך האבחנה בביופסיית כבד (פעולה פולשנית שבה נלקחת דגימת רקמה מהכבד). בחשד למחלת וילסון מכמתים את ריכוז הנחושת בדגימת הכבד שהתקבלה ואצל החולים הוא בדרך כלל גבוה מ-250 מיקרוגרם לגרם משקל יבש (כאשר ריכוז הנחושת התקין בדגימת כבד הוא פחות מ-55 מיקרוגרם לגרם משקל יבש). עם זאת, ממצא זה אינו ספציפי למחלת וילסון ויכול להופיע בהפרעות כבד כרוניות אחרות ובמצב של כולסטזיס (עימדון מרה), שהוא מצב של פגיעה בזרימת נוזל המרה בכבד.
יש לשים לב, כי בשלבים מאוחרים של מחלת וילסון, הנחושת מתפזרת באופן לא אחיד בכבד ולכן פוחתת האמינות של בדיקת ריכוז נחושת בדגימת כבד. כמו כן, אצל חלק מהחולים במחלת וילסון ריכוז הנחושת בכבד מוגבר במידה בינונית בלבד (250-100 מיקרוגרם נחושת לגרם משקל יבש), בדומה למצב אצל נשאים הטרוזיגוטים שאינם חולים (נשאים של פגם גנטי רק באחד משני העותקים של הגן ATP7B). לכן, ריכוז נחושת בכבד שמצוי בטווח של 250-100 מיקרוגרם לגרם משקל יבש לא שולל את האבחנה במחלת וילסון.
היסטוריה רפואית משפחתית שמעלה חשד למחלת וילסון היא כזו שמתאימה למחלה תורשתית המועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. בצורת תורשה זו, אדם חולה במחלה אם הוא נושא וריאנטים מחוללי מחלה בשני העותקים של הגן הקשור למחלה (במקרה זה ATP7B) – הן בעותק שקיבל בתורשה מהאם והן בזה שקיבל מהאב. היסטוריה משפחתית מתאימה יכולה לכלול אחים ואחיות חולים, למשל אחים עם מחלת כבד, ביטויים קליניים נוירולוגיים ו/או הפרעה פסיכיאטרית. כמו כן, ייתכן שישנם חולים במשפחה המורחבת שלהם קשר דם עם הורי החולה במחלת וילסון. ככלל, במחלות אוטוזומליות רצסיביות הורים שהם שניהם נשאים בריאים יכולים להעמיד צאצא חולה ולכן ייתכן שהמחלה תופיע במשפחה בדורות מסוימים ותדלג על אחרים. יש סבירות גבוהה יותר להופעת המחלה במשפחות עם נישואי קרובים (שכן הם מעלים את הסיכון ששני ההורים נשאים) ומחלות אוטוזומליות רצסיביות נוטות להופיע בשכיחות דומה יחסית בזכרים ובנקבות במשפחה. בכל מקרה, היעדר היסטוריה משפחתית ידועה אינו שולל את האבחון.
האבחנה הסופית במחלת וילסון מבוססת על ממצאים קליניים, ביוכימיים ותוצאות בדיקות גנטיות מולקולריות. כאמור, תהליך האבחנה מסתמך כיום על שיטת ניקוד בשם ״לייפציג״. לנבדק ניתן ציון כולל המשקף את סך הממצאים בבדיקה הקלינית שלו, בבדיקות ביוכימיות ובבדיקות גנטיות מולקולריות. שיטת הניקוד מפורטת במאמר (Ferenci et al (2003. בשיטה זו, עבור כל אחת מבין נוכחות של טבעות קייזר-פליישר ונוכחות ביטויי מחלה נוירולוגיים נזקפות לנבדק שתי נקודות, בעוד ביטויים נוירולוגיים קלים ואנמיה המוליטית (עם תוצאה שלילית בבדיקת קומבס) נרשמים כנקודה בודדת. ירידה ברמת צרולופלסמין בסרום לטווח של 0.2-0.1 גרם לליטר נרשמת כנקודה וירידה משמעותית יותר אל מתחת ל-0.1 גרם לליטר נרשמת כשתי נקודות. לממצאים האפשריים בבדיקת נחושת בשתן, ריכוז הנחושת בדגימת כבד שנלקחה בביופסיה ובדיקה גנטית מולקולרית של הגן ATP7B מוצמד גם כן ניקוד מתאים. כך למשל, עבור זיהוי וריאנטים גנטיים מחוללי מחלה בשני העותקים של הגן ATP7B נזקפות 4 נקודות לנבדק, עבור זיהוי וריאנט אחד בלבד נזקפת נקודה אחת ואם לא זוהו וריאנטים בגן לא נזקפות נקודות. לבסוף, אם סך כל הנקודות הוא 4 או יותר נחשב הדבר לאבחנה סופית במחלת וילסון. כאשר סכום הנקודות המתקבל בשיטת ״לייפציג״ הוא 3 האבחנה במחלת וילסון אפשרית אך נדרשות בדיקות נוספות, ואילו אם הניקוד הוא 2 או פחות האבחנה במחלת וילסון מאוד לא סבירה.
הגישות לביצוע בדיקה גנטית מולקולרית כוללות שילוב של בדיקות הממוקדות בגן יחיד או קבוצת גנים וכן אפיון גנומי מקיף. בדיקות גנטיות ממוקדות דורשות מהקלינאי לקבוע תחילה איזה גן או קבוצת גנים ככל הנראה מעורבים במחלה ואילו אפיון גנומי מקיף לא דורש זאת. כאשר הממצאים הקליניים ותוצאות הבדיקות הביוכימיות מרמזות בסבירות גבוהה כי מדובר במחלת וילסון, מבצעים בדיקה ממוקדת בגן יחיד (ATP7B). בדיקה ממוקדת בגן יחיד מתחילה בריצוף הגן, על מנת לזהות כמה סוגים של וריאנטים גנטיים: מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה להחלפת חומצת אמינו ברצף של החלבון (missense), מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה ליצירת קודון עצירה באמצע הגן - מה שגורם להפסקת תרגום החלבון בטרם הושלם (nonsense), שינויים בגן הפוגעים בעיבוד של מולקולת הרנ"א המשועתקת מהגן (splice site variants) וכן מחיקות ותוספות קטנות ברצף הגן. יש לשים לב כי ריצוף לא מזהה בדרך כלל מחיקות של מקטע מקודד שלם מתוך הגן (אקסון יחיד), של כמה מקטעים מקודדים (כמה אקסונים) או מחיקות או הכפלות של הגן כולו. אם בריצוף מזוהה רק וריאנט אחד (במקום שניים) או לא מזוהים וריאנטים מחוללי מחלה כלל, השלב הבא הוא ביצוע אנליזת מחיקות או הכפלות ממוקדת בגן ATP7B, כדי לזהות מקרים של הכפלה או מחיקה של אקסונים שלמים או של הגן כולו. כמו כן, בנבדקים ממוצא יהודי אשכנזי, מהאיים הקנריים, בקרב דרוזים ונבדקים מסרדיניה, ניתן להתחיל את האבחון הגנטי בביצוע בדיקות ממוקדות לזיהוי וריאנטים מחוללי מחלה מסוימים שזוהו בעבר כעוברים בתורשה באוכלוסיות אלו.
בדיקה הממוקדת בקבוצת גנים מבוצעת באמצעות פאנל רב-גני, שהוא פאנל בדיקה הכולל מספר גנים המצויים באבחנה המבדלת בהתאם לתמונה הקלינית של המחלה. לבדיקה באמצעות פאנל רב-גני שני יתרונות בולטים. ראשית, יש סבירות גבוהה שהיא אכן תזהה את הגורם הגנטי למחלה מבין המחלות המתאימות לסימנים. שנית, בניגוד לאפיון גנומי מקיף שמאתר אלפי שינויים הקיימים בדנ"א של כל אדם, בפאנל של מספר גנים נבחרים יש פחות ממצאים שמשמעותם לא מובנת או לא מסבירה את המחלה. הגנים הנכללים בפאנל והרגישות של הבדיקות הנכללות בו יכולים להשתנות בין מעבדה למעבדה ולאורך השנים. השיטות שבהן נעשה שימוש בפאנל רב-גני כוללות ריצוף, אנליזת מחיקות או הכפלות של הגנים הנבדקים ו/או בדיקות נוספות שאינן כוללות ריצוף.
כאשר החשד הקליני אינו ספציפי תחילה, מבצעים אפיון גנומי מקיף. האפיון נעשה על ידי ריצוף אקסום (WES) או ריצוף גנום (WGS). ריצוף אקסום הוא השיטה בשימוש נרחב יותר מבין השתיים. בריצוף אקסום מרצפים את כל חלקי הקוד הגנטי המקודדים לחלבונים. כ-98% מהווריאנטים מחוללי המחלה שזוהו עד היום ניתנים לזיהוי בבדיקת ריצוף של הגן ATP7B ואילו אנליזת מחיקות והכפלות נדרשת לאבחנה רק במקרים נדירים.
טיפול בשוטף
קווים מנחים לטיפול בביטויים הקליניים של מחלת וילסון פורסמו על ידי האיגוד האירופי לחקר הכבד (European Association for Study of Liver 2012) והאיגוד האמריקאי לחקר מחלות כבד (Schilsky et al 2022b). ניתן לסווג את החולים במחלת וילסון שמקבלים טיפול למספר קבוצות. ״אסימפטומטיים עם מחלת וילסון״ הם מי שיש להם וריאנטים מחוללי מחלה בשני העותקים של הגן ATP7B, אך אינם סימפטומטיים קלינית ואין להם נזק לרקמות הקשור למחלת וילסון. לקבוצה זו משתייכים בדרך כלל תינוקות צעירים שנולדו להורים הידועים כנשאים וזוהו מוקדם בבדיקות סקר במשפחה. ילדים אלה אמורים להישאר אסימפטומטיים בהמשך החיים בעזרת טיפול מתאים. יכולות להיות להם תוצאות חריגות בבדיקות ביוכימיות, אך כאמור ללא נזק לרקמות. קבוצה נוספת היא ״אסימפטומטיים קלינית עם מחלת וילסון", שהם מי שיש להם וריאנטים מחוללי מחלה בשני העותקים של הגן ATP7B , הם אינם סימפטומטיים קלינית, אך כן יש להם נזק לרקמות הקשור למחלת וילסון. הטיפול הקיים בחולים אלו נחשב למוצלח ביותר ומתמקד בייצוב מצבם הקליני וניסיון לתקן את הנזק שנגרם כבר לרקמות ולמנוע הידרדרות נוספת.
לצד קבוצות אלו, ישנם חולים סימפטומטיים המקבלים טיפול. אחת מקבוצות אלו היא ״אנשים עם מחלת וילסון ומחלת כבד סימפטומטית״. שיפור בתפקוד הכבד (האחראי לייצר חומרים מסוימים) וכן שיפור בסימנים קליניים כמו צהבת ומיימת, מורגש בדרך כלל תוך חודשיים עד חצי שנה מתחילת הטיפול. שיפור נוסף במצב אפשרי ככל שממשיכים בטיפול לאורך זמן. הקבוצה האחרונה היא ״אנשים עם מחלת וילסון וביטויי מחלה נוירולוגיים או פסיכיאטריים״. מצבם של חולים אלו מתייצב בדרך כלל תוך שישה עד 18 חודשי טיפול. עם זאת, נזקים נוירולוגיים עשויים שלא להגיב לטיפול תרופתי. דווחו מקרים בודדים שבהם באופן פרדוקסלי חולים עם ביטויי מחלה נוירולוגיים הראו החמרה בעקבות הטיפול, האצה של המעורבות הנוירולוגית הקיימת במחלה או הופעה של ביטויי מחלה נוירולוגיים חדשים.
מטרה מרכזית של הטיפול במחלת וילסון היא להתחיל טיפול בתרופות קושרות יוני מתכת (כלציה) בהקדם האפשרי, בין אם החולה אסימפטומטי, אסימפטומטי קלינית או סימפטומטי. תרופות אלו קושרות נחושת, גורמות להפרשה מוגברת שלה בשתן ובכך מפחיתות את הצטברותה בגוף. הטיפול במחלת וילסון הוא לכל החיים, כולל במהלך ההיריון. אם קו טיפול אחד מופסק, יש להחליפו בטיפול חלופי כדי למנוע את התקדמות המחלה. הפסקה כוללת של הטיפול מובילה למצב של דה-קומפנסציה והידרדרות כבדית ונוירולוגית, שבשלב זה היא בדרך כלל עמידה לטיפול. חשוב לזכור כי כל אחת מהתרופות הניתנות לחולי וילסון באופן מתמשך עלולה בשלב מסוים של הטיפול (בין אם בתחילתו או לאורך החיים) לחדול מלהיות יעילה. במקרה שמשטר טיפול מפסיק להיות יעיל, תחילה יש לשלול מחלה נלווית שגורמת להידרדרות במצב החולה (למשל הידבקות במחלה זיהומית שמחמירה את מצבו) וכן לשלול אי-היענות לטיפול, ואם אלו אכן נשללו יש להעריך מחדש את יעילות התרופות השונות ולבצע התאמות בטיפול התרופתי. כאשר חולים סובלים ממחלת כבד מתקדמת או מפתחים אי-ספיקת כבד, יש להעריך רפואית את הצורך בהשתלת כבד. נכון למועד כתיבת שורות אלו, אין הגדרה רשמית של מדדים ביולוגיים עקיפים (surrogate markers) שהם פשוטים למדידה ומאפשרים להעריך האם הטיפול בתסמונת וילסון נכשל.
מטופלים אסימפטומטיים נדרשים לקבל טיפול במינונים נמוכים יחסית (10-15 מ״ג לק״ג משקל גוף) של תרופה קושרת נחושת (D-penicillamine או trientine) או של מלחי אבץ (zinc salts). נטילת אבץ גורמת לגוף לייצר יותר מהחלבון מטאלותיונין, שהוא חלבון הקושר מתכות כבדות כמו אבץ ונחושת. טיפול זה מסייע הן בדילול מאגרי הנחושת בתאי הגוף והן בעיכוב הספיגה של נחושת במערכת העיכול. חולה אסימפטומטי קלינית וחולה סימפטומטי נדרשים שניהם לקבל טיפול במינון גבוה יותר של תרופה קושרת נחושת (20-15 מ"ג לק"ג משקל גוף). חלק מהחולים עם מחלת כבד מתקדמת עלולים להזדקק טיפול אינטנסיבי יותר. ייתכן שיהיה צורך בחולים אלו בטיפול קומבינציה מופרד בזמן, כלומר שילוב של תרופות שונות הניתנות בזמנים שונים.
תרופות קושרות נחושת (כלציה של נחושת), המגבירות הפרשת נחושת בשתן, הן הטיפול הראשוני לחולי וילסון סימפטומטיים. התחלת שגרת טיפול זו לפני גיל שלוש שנים עדיין לא נבדקה מחקרית די הצורך ועלולה להשפיע לרעה על הגדילה. אחת התרופות שקושרות נחושת היא D-penicillamine. תרופה זו משמשת מאז שנות ה-50 כקו ראשון לטיפול במחלת וילסון והיא ניתנת בטבליות דרך הפה פעמיים או שלוש ביום. ישנה חובה לתת פירידוקסין (ויטמין B6) במקביל ל-D-penicillamine. מבצעים איסוף שתן לאורך 24 שעות ומכמתים את הנחושת שמופרשת בשתן כדי לבדוק שהתרופה מצליחה לקשור נחושת ולהגביר את הפרשתה. ערכי הנחושת בשתן אצל מטופלים ב- D-penicillamineצריכים להיות גבוהים פי חמישה עד עשרה מהטווח הרגיל. אם הערכים נמוכים מזה, שתי אפשרויות מרכזיות הן שישנה אי-היענות לטיפול או שבעקבות הטיפול מאגר הנחושת בגוף התרוקן במידה מספקת (וכך פחות נחושת מופרשת בשתן). לאורך הטיפול ב-D-penicillamine יש לבצע באופן תקופתי ספירת דם מלאה (CBC) ובדיקת שתן כוללת. תופעות לוואי חמורות של הטיפול עלולות להתרחש אצל עד כ-30% מהמטופלים, וכוללות: טרומבוציטופניה חמורה, שהיא ירידה חמורה במספר הטסיות בדם; לויקופניה, שהיא מספר נמוך של תאי דם לבנים; אנמיה אפלסטית, שהיא מצב בו מח העצם לא מייצר תאי דם באופן מספק; פרוטאינוריה – בריחת חלבונים לשתן; תסמונת נפרוטית, שהיא מצב של בריחה חמורה של חלבון לשתן, ומוגדרת בדרך כלל כיותר מ-3.5 גרם חלבון בשתן ביממה; דלקת בו-זמנית במספר קרומים נסיוביים בגוף – מצב שמכונה פוליסרוזיטיס (קרומים נסיוביים הם למשל הצפק וקרום האדר); תסמונת גודפסצ'ר, שהיא מחלה אוטואימונית המאופיינת במקרים חוזרים של דימום בריאות ודלקת כליות שמתקדמת במהירות ומערבת נוגדנים נגד ממברנת הבסיס של פקעיות הכליה (Anti-glomerular basement membrane antibody); ותגובות עוריות חמורות. תגובה אלרגית בשלב מוקדם של הטיפול, הכוללת חום, פריחה ופרוטאינוריה עלולה להופיע. עדות לקיומן של כל אחת מתופעות הלוואי שתוארו עשויה לחייב את הפסקת הטיפול ב- D-penicillamine והחלפתו בטיפול אחר. אם אין טיפולים חלופיים זמינים, ייתכן שניתן להתמודד עם תופעות הלוואי של D-penicillamine באמצעות מתן בו-זמנית של סטרואידים.
באשר למנגנון פעולתה, התרופהD-penicillamine מעכבת יצירת קשרים בין סיבי קולגן (collagen cross-linking) ויש לה גם השפעה מדכאת חיסון מסוימת. לאחר עשורים של טיפול, ייתכן שיופיעו ממצאים חריגים בעור ובקולגן שברקמות החיבור בגוף, כמו גם דלדול כרוני של נחושת וייתכן שגם של יסודות קורט אחרים (חומרים הנמצאים בגוף בכמות קטנה וכוללים גם מתכות נוספות). אין לקחת D-penicillamine יחד עם אבץ עד שטיפול משולב זה ייבדק די הצורך.
Trientine, תרופה קושרת מתכת הידועה גם בשמות triethylene tetramine dihydrochloride (2,2,2-tetramine) או trien, שימשה כקו הטיפול השני כאשר הטיפול ב- D-penicillamineבלתי נסבל. עם זאת, ניסוי קליני (Schilsky et al 2022a) של תצורה שונה של חומר זה – triethylene tetramine tetrahydrochloride – הראה יעילות טובה וסבילות טובה יותר משל D-penicillamine, מה שתומך בשימוש בחומר זה כקו טיפל ראשון. יש לבצע באופן תקופתי ספירת דם מלאה ובדיקת שתן כוללת לכל מי שנוטל trientine. תופעות לוואי נדירות כוללות גסטריטיס (דלקת של תאי רירית הקיבה) עם בחילות ובמקרים של טיפול-יתר תיתכן אנמיה מחוסר ברזל. אין לתת trientine יחד עם אבץ, עד שיהיה מידע רב יותר על טיפול משולב זה. עם זאת, ניתן לציין כי מאמרים מסוימים מעלים ששימוש בתרופה trientine יחד עם אבץ, במרווחי זמן של חמש עד שש שעות ביניהם, יכול להיות יעיל אצל חולים עם דה-קומפנסציה כבדית חמורה, כלומר חולים שאצלם חלה הידרדרות קשה במצב הכבד.
אבץ מעודד ייצור של החלבון קושר המתכות הכבדות מטאלותיונין. כאשר אבץ נלקח דרך הפה במינונים גבוהים הוא משבש את ספיגת הנחושת במערכת העיכול, כנראה בכך שהוא גורם לייצור מטאלותיונין בתאי המעי. חלבון זה לוכד את הנחושת המצויה במזון העובר במערכת העיכול. תאי המעי מתחלפים תדיר וכאשר התאים הישנים נושרים ומפונים בצואה, מפונה גם הנחושת שנלכדה בהם. טיפול באבץ נמצא כיעיל במיוחד כשהוא מבוצע לאחר שלב ראשון של טיפול באמצעות תרופה קושרת מתכת (כלציה) ודלדול ראשוני של מאגרי הנחושת בגוף. ועדיין, במקרים מסוימים ניתן לבחור באבץ כטיפול קו ראשון. אבץ נלקח בטבליות דרך הפה לפחות פעמיים ביום (בדרך כלל שלוש פעמים), לפני הארוחות. כאשר מחשבים את מינון האבץ שיש לתת לחולה יש לקחת בחשבון את כמות האבץ היסודי שיש בטבליות ולא את התרכובת כולה (שכן לעיתים האבץ נלקח בתרכובת כמו אבץ אצטט, שבה לא כל משקל הטבלייה הוא אבץ). כדי לנטר את היקף מאגרי הנחושת שנותרו בגוף משתמשים באיסוף שתן לאורך 24 שעות וכימות הנחושת שמופרשת בו. כמות הנחושת שמופרשת בשתן אמורה לרדת לאורך הטיפול באבץ אם הידלדלות מאגרי הנחושת בגוף, ואילו אם היא עולה הדבר יכול להצביע על כך שהטיפול לא יעיל מספיק. כמו כן, ניתן למדוד את רמת האבץ בסרום הדם או בשתן על מנת לבדוק עד מידת ההיענות לטיפול של חולה. דלקת של תאי רירית הקיבה (גסטריטיס) היא תופעת לוואי שכיחה של הטיפול באבץ והיא ניתנת להפחתה על ידי שימוש בתרכובות כמו אבץ אצטט או אבץ גלוקונט. אבץ אינו אמור להינתן במקביל לשום תרופה קושרת מתכת, עד שהדבר ייחקר באופן מקיף.
לצד הטיפולים שתוארו, דיאטה שכוללת הגבלה על צריכת מזונות עתירי נחושת (כמו כבד, מוח, שוקולד, פטריות, פירות ים ואגוזים) נחשבת בחירה נבונה, במיוחד בתחילת הטיפול. מומלץ כי חולים עם צרכים תזונתיים מיוחדים, כמו למשל צמחונים, יתייעצו עם דיאטן קליני מוסמך לגבי הדיאטה המתאימה להם. השתלת כבד אורתוטופית (OLT), שהיא הליך בו הכבד הקיים מוצא והכבד החדש מושתל בדיוק במיקום האנטומי בו ניצב קודם הכבד המקורי, מבוצעת בחולים שלא מגיבים לטיפול תרופתי או שהוא לא נסבל עבורם בשל תופעות לוואי חמורות. קיימת עדיין מחלוקת באשר לשאלה האם השתלת כבד אורתוטופית צריכה לשמש כטיפול ראשוני לאנשים עם מחלת וילסון בעלת ביטויים נוירולוגיים חמורים.
טיפול תומך ניתן לחולים גם כדי לסייע להם להתמודד עם ביטויי המחלה מחוץ לכבד, להשיג תפקוד מיטבי ולהפחית את הסיכון לסיבוכים. מומלץ לכל חולה להתייעץ עם צוות רב-מקצועי הכולל מומחים בתחומי הנוירולוגיה, ריפוי בעיסוק, פיזיותרפיה, רפואה פיזיקלית ושיקום, אורתופדיה, תזונה, קלינאות תקשורת, עבודה סוציאלית, פסיכולוגיה ופסיכיאטריה, כל זאת בהתאם לתמונה הקלינית הספציפית.
מספר טיפולים במחלת וילסון מצויים בשלבי מחקר שונים. התרופה tetrathiomolybdate (TTM) היא תרופה ניסיונית קושרת מתכת (כלטורית) שנבחנת עבור טיפול במחלת וילסון. תרופה זו ניתנת דרך הפה והתגלו לה מספר מנגנוני פעולה: התרופה קושרת נחושת חופשית (רעילה) שאינה קשורה לנשא הנחושת צרולופלסמין וקושרת אלבומין, כך שנוצר קומפלקס משולש (tripartite complex) שהוא אינו פעיל ביוכימית וכך לא רעיל; התרופה נקשרת בזיקה (אפיניות) חזקה יותר לנחושת וכך יכולה לחלץ אותה מהמאגרים התוך-תאיים (שם היא קשורה ל-metallothionein) ולדלל את מאגרים אלו; ולבסוף, התרופה מפריעה לספיגת נחושת במעי כאשר היא ניתנת יחד עם האוכל.
במחקר קליני שלב 2 שבוצע בשנת 2017 (Weiss et al) נמצא כי TTM מורידה ביעילות את רמות הנחושת שאינה קשורה לצרולופלסמין (כדי להתייחס רק לנחושת חופשית, שהיא רעילה, נלקחה בחשבון רמה מתוקנת של נחושת כך שמוחרג ממנה קומפלקס נחושת-TTM-אלבומין שאינו פעיל ביוכימית). כמו כן, נמצא כי התרופה משפרת ביטויי מחלה נוירולוגיים ולא גורמת להחמרה נוירולוגית פרדוקסלית, כפי שהודגם בכך שחל שיפור כללי בניקוד של החולים במערכת הניקודUnified Wilson's Disease Rating Scale. עלייה מוקדמת באנזימי כבד (aminotransferases), שיכולה להיות סמן לפגיעה כבדית, נצפתה בכ-30% מהחולים שקיבלו את הטיפול והיא נפתרה לאחר הפסקת הטיפול או הפחתת מינון. חשוב לציין אצל אף אחד מהחולים לא נמצאה עדות לפגיעה כבדית שנגרמה על ידי התרופה. בכל מקרה, דרוש מחקר נוסף באשר להתאמת התרופה לטיפול במחלת וילסון עם פגיעה מתקדמת בכבד.
סיכון גנטי לבני משפחה
מחלת וילסון עוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. בצורת תורשה זו, אדם חולה במחלה אם הוא נושא וריאנטים מחוללי מחלה בשני העותקים של הגן הקשור למחלה (במקרה זה ATP7B) - הן בעותק שקיבל בתורשה מהאם והן בזה שקיבל מהאב. מניחים שההורים של ילד חולה הם נשאים הטרוזיגוטיים, כלומר שלכל הורה יש עותק תקין אחד של ATP7B ווריאנט מחולל מחלה בעותק השני (אותו הוריש לילד החולה). לא ידוע על מקרים שבהם נשאים הטרוזיגוטים פיתחו מחלה קלינית, אם כי האפשרות שזה יקרה בגיל מבוגר לא נשללה באופן מלא. כמו כן, לנשאים הטרוזיגוטים עשויים להיות ממצאים חריגים בבדיקות ביוכימיות שהם מתחת לסף הקליני של מחלה, כולל ריכוזי צרולופלסמין נמוכים בסרום, נחושת בשתן שהיא תקינה אך גבולית, רמות נחושת גבוהות בשתן בבדיקת גירוי באמצעותD-penicillamine , ו/או עלייה במידה בינונית בכמות הנחושת בכבד כפי שהיא נמדדת בביופסיית כבד (עלייה לטווח שבין 100 ל-250 מ״ג לגרם משקל יבש).
לכל צאצא של זוג הורים נשאים יש סיכון של 25% לרשת שני עותקים של הווריאנט מחולל המחלה ולחלות, 50% לרשת עותק אחד תקול ואחד תקין ולהיות בעצמו נשא הטרוזיגוטי וסיכוי של 25% לרשת שני עותקים תקינים. כל אח של הורה נשא מצוי בעצמו בסיכון של 50% להיות נשא. מומלץ לבצע בדיקה גנטית מולקולרית לשני ההורים של חולה מאובחן, על מנת לברר את מצבם הגנטי ולהעריך את הסיכון להישנות המחלה במשפחה.
במקרה שאחד ההורים לא מתגלה כנשא בבדיקה גנטית מולקולרית ושני ההורים זוהו כהורים הביולוגיים בבדיקת הורות, ייתכן שאחד משני הווריאנטים מחוללי המחלה הופיע לראשונה אצל הילד החולה (דה-נובו) ולא עבר קודם בתורשה במשפחה. אפשרות נוספת היא שההורה שלא זוהה כנשא הוא בעל מוזאיקה (פסיפס גנטי). במצב של מוזאיקה קיימות בגופו של אדם (במקרה זה ההורה) שתי אוכלוסיות תאים או יותר הנבדלות במטען הגנטי שלהן. הפסיפס הגנטי אצל ההורה נוצר מכך שלאחר ההפריה ובעת ההתפתחות העוברית של אותו הורה התרחש שינוי גנטי, שגרם להופעת הוריאנט מחולל המחלה רק בחלק מתאי גופו. במצב בו המוזאיקה היא בתאי הנבט של ההורה - התאים מהם מתפתחים תאי הזרע בזכר והביציות בנקבה - עלול להיוולד לו ילד חולה שנוצר מהפריה של תא מין שנושא את הוריאנט מחולל המחלה. יש לשים לב שבדיקת דנ"א של תאי הדם הלבנים בהורה לא בהכרח תזהה מקרים של מוזאיקה שכן התאים הנדגמים לא בהכרח יהיו חלק מאוכלוסיית התאים הפגועים ולפיכך הוא נראה כמי שאינו נשא.
במקרה שלחולה ישנם שני וריאנטים מחוללי מחלה שהם זהים אחד לשני (ולא שני וריאנטים שבכל אחד פגם גנטי שונה מוביל למחלה) ובנוסף אחד מהוריו לא זוהה כנשא, קיימות שתי אפשרויות נוספות: אצל החולה ישנה מחיקה גדולה יחסית של חומר גנטי - מחיקה של מקטע מקודד (אקסון) אחד שלם או של מספר מקטעים מקודדים באחד מעותקי הגן – שלא זוהתה בבדיקת ריצוף ולכן רק היה נדמה שיש לו שני וריאנטים זהים; או שמדובר באיזודיזומיה חד-הורית. בכל תא בגופנו 23 זוגות כרומזומים. במצב הרגיל, כל ילד יורש כרומזום אחד מכל זוג מהאב וכרומוזום שני מהאם. במקרים של דיזומיה חד הורית, ילד מקבל בשונה מהרגיל זוג כרומזומים מאותו הורה. איזו-דיזומיה חד הורית, היא סוג של דיזומיה חד הורית שבו לא רק שהילד יורש זוג כרומזומים מאותו הורה, אלא שהוא יורש שני שכפולים של אותו כרומזום הורי (ולא את זוג הכרומזומים שיש להורה).
הביטויים הקליניים של מחלת וילסון לא מטופלת יכולים להשתנות בין אחים ואחיות ואף בין תאומים זהים. מידת השונות הקלינית בין אחים ואחיות עם אותם וריאנטים מחוללי מחלה בשני העותקים של הגן ATP7B אשר קיבלו טיפול, תלויה בגיל בו התבצעה האבחנה והחל הטיפול (שכן הביטויים הקליניים של המחלה תלויים בתקופת החשיפה לתנאי יתר נחושת). כאשר חולה במחלת וילסון מעמיד צאצאים עם הורה שני בריא שאינו נשא, כל הצאצאים הם הטרוזיגוטים (נשאים של עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה ועותק שני תקין). בהינתן ששיעור הנשאות של הווריאנטים הקשורים למחלת וילסון באוכלוסייה הוא אחד ל-90, הסיכון של הורה עם מחלת וילסון להעמיד צאצא חולה עם הורה שני מהאוכלוסייה הכללית שמצבו הגנטי לא ידוע, הוא אחד ל-180.
שכיחות זו גבוהה יותר באוכלוסיות שבהן נפוצים במיוחד וריאנטים מחוללי מחלה מסוימים הגורמים למחלת וילסון בשל אפקט המייסדים. אפקט המייסדים הוא ירידה במגוון הגנטי המתרחשת כאשר אוכלוסייה קטנה מתבדלת מאוכלוסייה גדולה יותר. וריאנטים גנטיים שהיו להורים המייסדים של אותה אוכלוסייה יהיו נפוצים הרבה יותר באוכלוסייה קטנה זו מאשר באוכלוסייה הגדולה ממנה התפצלה.
מכיוון שהסיכון שאדם עם מחלת וילסון מהאוכלוסייה הכללית יעמיד צאצא חולה נחשב ליחסית נמוך, בדיקת ריכוז צרולופלסמין בסרום הדם של הצאצא לאחר גיל שנה אמורה להיות מספקת לביצוע מעקב רפואי ואבחון. אין זה כך, באוכלוסיות שבהן מחלת וילסון שכיחה במיוחד ו/או שישנה שכיחות גבוהה של נישואי קרובים. באוכלוסיות אלו, בדיקה גנטית מולקולרית יכולה להיות שימושית יותר לאבחון בזמן. אם לא מבוצעת בדיקה גנטית מולקולרית והבדיקה הביוכימית הראשונה בוצעה לפני גיל שלוש שנים, מומלץ מאוד לבצע בדיקות ביוכימיות חוזרות, שכוללות רמת צרולופלסמין והפרשת נחושת בשתן.
אם במשפחה מסוימת זוהה כבר וריאנט מחולל מחלה בגן ATP7B, ניתן לבצע בדיקות גנטיות לבני משפחה נוספים לזיהוי נשאים. בדיקת נחושת בשתן מראה תוצאה גבולית אצל הנשאים, בדיקת נחושת בכבד מעלה תוצאה מוגברת וכך גם בדיקת גירוי להפרשת נחושת בשתן באמצעות D-penicillamine, לפיכך בדיקות אלו לא נחשבות אמינות בבירור הסטטוס של אדם (חולה, נשא או בריא). ראוי להציע בדיקות גנטיות למבוגרים וילדים שהם בסיכון להיות חולים גם אם הם כרגע אסימפטומטיים, שכן מדובר במחלה הניתנת לטיפול.
הזמן האופטימלי לפנייה לייעוץ גנטי לקביעת הסיכון הגנטי ודיון בזמינות של בדיקות גנטיות טרום לידה או טרום השרשה, הוא לפני ההיריון. אבחון גנטי טרום השרשה (PGD) הוא שיטה המאפשרת אבחון גנטי של טרום-עובר בתהליך של הפריה חוץ גופית, על מנת לאפשר לידות של תינוקות בריאים במשפחות שקיים בהן סיכון גבוה להורשת מחלה גנטית קשה לתינוק. ראוי להציע ייעוץ גנטי, כולל דיון בסיכונים לצאצאים והאפשרויות הקיימות להעמדת צאצאים, למבוגרים צעירים שהם חולים במחלת וילסון, נשאים או בסיכון להיות נשאים.
יש לשקול בדיקת נשאות עבור בן או בת הזוג של נשא או חולה ידוע, בייחוד אם מדובר בנישואים בתוך המשפחה או אם שני בני הזוג מאותה קבוצה אתנית.
