פרטי המחלה Pitt-Hopkins Syndrome (PTHS) פיט-הופקינס

תסמונת פיט-הופקינס (PTHS) מתאפיינת בתווי פנים ייחודיים, עיכובים התפתחותיים משמעותיים עם מוגבלות שכלית בדרגה בינונית עד חמורה, ביטויי מחלה נוירו-התנהגותיים או פסיכיאטריים ותפקוד לקוי של מערכת העצבים האוטונומית. הביטויים הנוירו-התנהגותיים כוללים תנועות ידיים סטריאוטיפיות, שהן תנועות חזרתיות חסרות מטרה, והפרעה על הספקטרום האוטיסטי. מערכת העצבים האוטונומית אחראית על ויסות פעולות לא רצוניות של הגוף, כמו הנשימה, והליקוי בה אצל חולי PTHS עלול לגרום להתקפי נשימת יתר (היפרוונטילציה) ו/או עצירת נשימה בזמן ערות. יכולות השפה פגועות משמעותית בתסמונת, אך למרות שמרבית החולים לא מתבטאים במילים יכולת קליטת השפה שלהם טובה יותר. ביטויי מחלה שכיחים נוספים הם הפרעות שינה, התקפים אפילפטיים, עצירות וקוצר ראייה חמור. עיכוב התפתחותי או מוגבלות שכלית, עיכוב בהתפתחות המוטורית, הפרעות נוירו-התנהגותיות או פסיכיאטריות וכף רגל שטוחה זוהו בכל המקרים של התסמונת. תווי פנים ייחודיים נמצאו אצל 90%-95% מהחולים ופגיעה בכישורי שפה אצל 90%-100%. עוד שכיחים בקרב החולים ריור מוגבר (80%), מתח שרירים נמוך (היפוטוניה, 73%-100%), עצירות (78%-95%), עצירת שתן (40% מהמבוגרים החולים), פגיעה נשימתית (54%-75%), קוצר ראייה או פזילה (50%-60%), התקפים אפילפטיים (32%-50%), אשכים טמירים (33%), הפרעות שינה (33%-43%) והיקף ראש קטן (מיקרוצפליה, 23%-60%). עד כרבע מהחולים (20%-25%) מתמודדים עם עקמת בגב ול-15% קומה נמוכה. אצל ילדים חולים מופיעים בדרך כלל במהלך השנה הראשונה לחיים מתח שרירים נמוך (היפוטוניה) ועיכוב התפתחותי כללי (רב-תחומי). שיווי משקל לקוי מקשה לעיתים קרובות על ילדים ללמוד ללכת ורובם לא הולכים עד לאחר גיל שלוש שנים. הגיל הממוצע להתחלת הליכה הוא ארבע עד שש שנים (בטווח שבין 27 חודשים ל-7 שנים). החולים הולכים לעיתים קרובות על בסיס רחב והליכתם לא יציבה. חלק מהחולים מצליחים ללכת רק בעזרת סיוע ומיעוט מהחולים לא משיג יכולת התניידות עצמאית. רוב החולים זקוקים לעזרים אורתופדיים לייצוב הקרסול. רכישת מיומנויות מוטוריות עדינות גם היא מעוכבת, וחולים שונים משיגים רמות שונות של מוטוריקה עדינה. רוב החולים לא מתבטאים במילים, ולכן אמצעי תקשורת חשובים המשמשים אותם כוללים שפת גוף ושימוש במחוות או בהתנהגויות שמטרתן להכווין אחרים (leading behaviors). למרות שחלק מהחולים רוכשים יכולת להשתמש במספר מילים, מאוחר יותר בחיים חלה נסיגה והם מאבדים יכולת זו. רק במקרים נדירים חולי PTHS מסוגלים לשלב מילים במשפטים. יכולת קליטת השפה של החולים טובה יותר ורבים מבינים ועוקבים אחר פקודות פשוטות. שימוש בתקשורת תומכת חליפית (augmentative communication devices) ובדרכי תקשורת כמו שפת סימנים, משפר לעיתים את התקשורת, ובכך מסייע בהפחתת תסכול של החולים ובהשגת שיפור בלמידה. למרות שכל האנשים עם PTHS בעלי מוגבלות שכלית משמעותית, כישורי תקשורת לקויים עשויים לגרום להערכת חסר של היכולות השכליות. יכולתם של החולים לדאוג לצורכיהם בעצמם פגועה, ורק מיעוטם מפתחים יכולת עקבית להתלבש או להתפנות בעצמם. התנהגותם של החולים אופיינית להפרעה על הספקטרום האוטיסטי (ASD) וכוללת ליקוי בתקשורת, בהתנהגות ובאינטראקציות חברתיות. במחקר משנת 2012 (Van Balkom et al) 8 מתוך 10 חולים שנבדקו עמד בקריטריונים לאבחנת ASD לפי Autism Diagnostic Interview Revised (ADI-R). כל הנבדקים התאפיינו בתנועות חזרתיות של הידיים או האצבעות והיו במידה רבה שקועים בעצמם (self-absorbed). שישה מתוך העשרה הציגו קיבעונות (fixations) שגרמו להם לחזור ולהיחשף פעם אחר פעם לאותו דבר, למשל להקשיב לאותו שיר או לצפות באותו וידאו שוב ושוב. רופא גנטיקאי אמריקאי שמתמחה במחלה (פרופ׳ דיוויד סוויטסר) הבחין שרבים מהחולים אוהבים משחקי מים (ומרותקים על ידי מים זורמים), חפצים מסתחררים ואורות. למרות המאפיינים שתוארו, רוב החולים מחפשים לעיתים קרובות תשומת לב ונהנים להיות עם אנשים. לרובם מזג שמח ונוח, הם מחייכים לעיתים קרובות ונראים מרוצים. אירועים של צחוק ללא גירוי עשויים להופיע. עם זאת, הם מראים לפרקי זמן מסוימים התנהגויות שעשויות להיות מונעות על ידי חרדה, תסכול או כאב. בהינתן החרדה התכופה, הוצע שתיאור מתאים יותר למזג של החולים הוא נטייה לחרדה עם מראה מחויך. החולים עשויים להיות ביישנים או חרדתיים במצבים חדשים (כגון שינויים בשגרה), ועלולים לפגוע בעצמם בנשיכת ידיים, דפיקת הראש, צביטה או הכאה עצמית. לרבים מהם יש התפרצויות של התנהגות אגרסיבית או התקפי צעקות הקשורים לתסכול או לשינויים בלתי צפויים בשגרה. תחילת גיל ההתבגרות עשויה להיות קשורה גם היא לעלייה באגרסיביות ובבעיות ההתנהגות. תנועת ראש סטריאוטיפית נפוצה אצל החולים היא סיבוב של הראש, ותנועות ידיים נפוצות כוללות נפנוף, מחיאת כף, תנועות רחיצה, הכנסת יד לפה והצלבת אצבעות. למרות שדווח על שלושה חולים שאיבדו מיומנויות מוטוריות בידיים, הדבר לא שכיח. חולים עם PTHS מגלים חיבה עמוקה למוזיקה ומשפחותיהם מדווחות כי במהלך התקפי חרדה או תסכול, מוזיקה לעיתים מרגיעה. ליקוי בבקרת הנשימה הוא נפוץ ונשימה לא סדירה עלולה להופיע בין גיל שלוש לשבע שנים. דווח על הופעה של ליקוי זה גם ביילודים, אך הדבר נדיר. מחקר משנת 2016 (de Winter et al) זיהה כי 30% מהחולים פיתחו ליקוי בבקרת הנשימה עד גיל 15 שנים. התקפי עצירת נשימה בדרגות חומרה שונות, ללא קשר לנשימת יתר (היפרוונטילציה), עשויים להתרחש אצל החולים. התקפי דום נשימה שכאלו אינם קשורים בדרך כלל להתקפים אפילפטיים ואינם מתרחשים בדרך כלל במהלך שינה. דום נשימה בין הלידה לגיל שלושה חודשים, שאינו קשור לפגות או להתקפים אפילפטיים, מופיע בכ-6% מהתינוקות החולים. התקפים של נשימת יתר (היפרוונטילציה) מתרחשים ב-40% עד 60% מהחולים, ורק אצל חולים אחדים מופיעים לאחר התקפים אלו דום נשימה ועילפון. הפסקות נשימה עדינות שכיחות בקרב החולים, אך ישנם גם מקרים של עצירת נשימה ניכרת שמובילה לחוסר בחמצן (היפוקסיה) ולכיחלון. במקרים נדירים החולים עלולים להתעלף, כלומר לחוות אובדן הכרה זמני בשל ירידה באספקת החמצן למוח. ההשפעה המצטברת של תקופות חוסר בחמצן (היפוקסיה) כנראה עומדת בבסיס ההתעבות של הרקמה בקצות האצבעות (clubbing) הנצפית אצל חלק מהחולים בהמשך החיים. מצב כרוני של רמות חמצן נמוכות בדם (היפוקסמיה כרונית) וה-clubbing הקשור אליו נצפו בכ-7% עד 19% מהחולים. ייתכן שמוטב שהצוות הרפואי ישאל את ההורים או המטפלים בחולה באופן ממוקד על עצירת נשימה, על אף שזו בדרך כלל לא משמעותית דיה לגרום לפנייה לטיפול רפואי. אצל חלק מהילדים החולים, התקפי נשימת יתר (היפרוונטילציה) ו/או עצירת נשימה נצפים רק במשך מספר חודשים או שנים. עם זאת, אצל רוב האנשים הנשימה נותרת לא תקינה בדרגה כזו או אחרת. בדיקות תפקודי ריאה מפורטות לא אפשריות אצל החולים בשל חסמים התנהגותיים. קשה לקבוע באופן חד משמעי מה השכיחות או החומרה של התקפי נשימת יתר או עצירת נשימה אצל מבוגרים חולים, שכן מעט מדי מקרים כאלו דווחו עד היום. הפרעות נשימה הקשורות לשינה, כגון דום נשימה חסימתי בשינה (הפסקת נשימה בשינה), היפוקסמיה ונשימת חסר (היפוונטילציה), עלולות להשפיע משמעותית לטווח הארוך על הבריאות, ההתנהגות וההתפתחות של החולים. ילדים עם הפרעות התפתחותיות עשויים להיות רגישים יותר להשפעות המזיקות של הפרעות נשימה בשינה. סימנים נוספים של תפקוד לקוי של מערכת העצבים האוטונומית כוללים: אישונים מורחבים עם תגובה איטית לאור, ירידה בזרימת הדם הפריפרית, עצירת שתן, ליקוי בבקרת הטמפרטורה של הגוף וסף כאב גבוה לכאב חיצוני (high external pain tolerance) לצד רגישות יתר לגירויים שמקורם באיברים הפנימיים (visceral hyperesthesia). החולים מתמודדים גם עם בעיות במערכת העיכול. קשיי האכלה, הקשורים למתח השרירים הנמוך (היפוטוניה), עשויים להופיע בחודשים הראשונים לחיים, בשל קואורדינציה לקויה של יניקה ובליעה, ולגרום לעיכוב בעלייה במשקל. רוב הבעיות בהאכלה נפתרות עם הגיל. עצירות מופיעה לעיתים קרובות בינקות, עשויה להיות חמורה, ובאופן כללי נמשכת לאורך כל החיים. פגיעה בתנועת המזון דרך מערכת העיכול (dysmotility) וליקוי במערכת האוטונומית גורמים אצל החולים לשיתוק קיבה ולמצב דמוי חסימת מעי מבלי שיש חסימה בפועל (chronic intestinal pseudo-obstruction). מניחים שאלו הסיבות לכאב הבטן המשמעותי והתכוף של החולים. עצירות או חוסר תנועתיות מעי הם מקור שכיח לכאב. טיפול יעיל בעצירות, שיפור תנועתיות מערכת העיכול וטיפול בכאב, עשויים להפחית בעיות אלו. רגישות היתר לכאב שמקורו באיברים פנימיים (Visceral hyperalgesia) יכולה להוות גם היא סיבה לכאב בטן. בשל יכולות התקשורת הלקויות, עשוי להיות קשה לקבוע את הגורם לפרקי בכי בלתי מוסבר אצל החולים, ומומלץ לחשוד בכאב שמקורו במעי. אירופגיה (בליעת אוויר מוגזמת) יכולה להיגרם על ידי נשימה לא סדירה, ולגרום לנפיחות בטנית. למרות שהאירופגיה בדרך כלל אינה מסוכנת, היא עלולה לגרום לכאב בטן. לעיתים נדירות היא קשורה אצל החולים לתסביב המעי (volvulus) - סיבוב של המעי סביב צירו שעלול להוביל לחסימה שלו ושל כלי הדם המספקים אותו - ו/או קשורה לנקב של המעי. דווח אצל חולים על סיבוכים קטלניים במערכת העיכול שהאירופגיה עשויה להיות גורם תורם להתפתחותם. פיתול לא תקין של חלק מהמעי (malrotation) מדווח בעד 16% מהחולים ועשוי להוביל בהמשך לתסביב מעי, שהוא סיבוך חמור יותר. החזר קיבה-ושט (ריפלוקס, GERD) דווח בפחות ממחצית מהחולים, עשוי להיות קשור לקשיים בבליעה, ומשתפר עם הגיל. חריקת שיניים גם היא שכיחה. ריר מוגבר נצפה אצל רוב חולי PTHS. הוא עשוי להשתפר בילדות המוקדמת אצל חלק מהחולים כתוצאה משיפור בקואורדינציה של שרירי הפה. עם זאת, הוא גם עלול להימשך בבגרות, דבר המצביע על הפרשת יתר של רוק (sialorrhea) כסיבה אפשרית. ריור עשוי להיות ביטוי של ריפלוקס. החולים עלולים לסבול גם מקוצר ראייה, פזילה ו/או צילינדר (אסטיגמציה), מצב בו חלק מהעין (הקרנית או העדשה) קמור יותר ממה שהוא אמור להיות וכך נגרם עיוות בשבירה של קרני האור (טעות תשבורת). קוצר הראייה עשוי להיות חמור (יותר מ-6 דיופטרים, כלומר מספר -6 במשקפי הראייה), ולהופיע לפני גיל שנתיים. לא דווח אצל החולים על מקרי היפרדות רשתית. רוב החולים מסתדרים עם משקפיים. פרופ׳ סוויטסר זיהה פגיעה בעיבוד המידע הראייתי במוח אצל כ-14% מהחולים. התקפים אפילפטיים משתנים בסוג ובחומרה שלהם בין החולים. הם יכולים להתחיל בכל שלב מהינקות המוקדמת ועד גיל 18 שנים. בשאלון אינטרנטי שנערך בקרב 101 משפחות (de Winter et al 2016), 37.6% דיווחו על אפילפסיה. הרוב (51.4%) התאפיינו בתנועות מוטוריות לא רצוניות או התקף טוני-קלוני, שהוא רצף של התקף טוני (עלייה בטונוס השרירים) ואז התקף קלוני, המתאפיין בתנועות חזרתיות של כיווץ והרפיה. התקפים אלו הופיעו לעיתים קרובות עם התקף ניתוק, שינוי פתאומי וקצר במצב ההכרה. אצל 16.2% מהחולים זוהו רק התקפי ניתוק וביתר המקרים לא היה תיאור מדויק של ההתקפים. כיוון שמדובר במחקר מבוסס שאלון, לא ניתן היה להבחין בבירור אילו התקפים היו התקפי ניתוק אמיתיים ואילו היו התקפים אפילפטיים מוקדיים ללא פרכוס (שיכולים לכלול שינוי במצב ההכרה). מבין החולים שהופיעה אצלם אפילפסיה, 23.7% הפכו לחופשיים מהתקפים בגיל ממוצע של 6.4 שנים. במחקר בהשתתפות 38 חולים (Maini et al 2012) דווח כי בעיות בקרת הנשימה של החולים לא היו ביטוי של התקף אפילפטי. עם זאת, שבעה חולים עם התקפים אפילפטיים חוו דום נשימה או התקף נשימת יתר (היפרוונטילציה) זמן קצר לפני התקפיהם. על אף שהתקפים אפילפטיים אצל החולים בדרך כלל מטופלים היטב עם תרופות אנטי-אפילפטיות סטנדרטיות, פרופ׳ סוויטסר מתאר כי ישנו דיווח על מוות בלתי מוסבר ופתאומי בעת התקף אפילפטי. ממצאי בדיקת הפעילות החשמלי של המוח (EEG) בארבעה חולים (Amiel et al 2007) לא העלו דפוסי פעילות ספציפיים מלבד גלי דלתא מרכזיים ואחוריים בשני החולים הצעירים יותר. גלי דלתא הם גלי מוח איטיים בעלי משרעת (עוצמה) גבוהה, המאפיינים במצב התקין שינה עמוקה. אצל החולים, במהלך ערות נצפו קומפלקסים פסאודו או כמעט-מחזוריים (כלומר גלים החוזרים בזמן בצורה דומה אך לא בדיוק קבועה) באזור המרכזי והאחורי של המוח. אצל שני הנבדקים הבוגרים נצפה באזורים האחוריים לעיתים גם דפוס איטי של spike and wave (גל חד ומהיר ואז גל איטי, דפוס שאופייני לאפילפסיה). פרופ׳ סוויטסר דיווח כי מתוך 11 בדיקות EEG שבוצעו לחולי PTHS עם התקפים אפילפטיים, הממצאים הנפוצים ביותר היו האטה כללית של פעילות חשמלית במוח (generalized background slowing) בשישה מקרים, פעילות חשמלית חריגה במוקד מסוים במוח מסוג spikes and discharges אצל שלושה נבדקים והאטה בפעילות החשמלית במוקד מסוים במוח אצל שני נבדקים (focal slowing). חריגות מבניות באיברי המין, כמו פין קטן או אשכים טמירים אצל זכרים וחריגות מבניות בדגדגן או בשפתיים (labia) אצל נקבות תועדו בכ-30% מהחולים. כמו כן, דווחו מקרים נדירים של היעדר נרתיק או היעדר רחם ושחלות. הפרעות השינה של החולים עשויות לכלול קשיים בהירדמות ובשמירה על השינה, הפרעות בשעון הביולוגי הפנימי (circadian disorders), הפרעות נשימה בשינה והפרעות תנועה הקשורות לשינה. חלק מהתינוקות עם PTHS תוארו כשקטים ומתאפיינים בשינה מופרזת. החולים מתמודדים גם עם בעיות במערכת השריר-שלד. היפרפרונציה, שהיא סיבוב מוגזם פנימה של כף הרגל בזמן דריכה, וכן כפות רגליים שטוחות, מופיעות אצל כמעט כל החולים. אצל החולים זוהו אנומליות קלות בידיים וברגליים, כגון כפות ידיים ורגליים דקות או קטנות, קצות אצבעות רחבים, עקמומיות של האצבעות (clinodactyly), אצבעות מחודדות, קפל רוחבי יחיד לרוחב כל כף היד (שנוצר מאיחוד של שני הקפלים הקיימים בכפות הידיים בדרך כלל), עקבים בולטים במיוחד בכפות הרגליים, בהונות חופפות (מצב שבו בוהן שוכנת מעל בוהן סמוכה) ועצמות מסרק קצרות (short metatarsals). מוגבלות או חוסר יכולת לכופף את האגודל, יחד עם היעדר הקפלים באגודל המסמנים את אזור המפרק בין עצמות הגלילים, זוהו בכ-9% מהחולים. ליקוי זה מופיע בדרך כלל ללא איחוי של המפרקthumb ankylosis) ). פרופ׳ סוויטסר דיווח כי גיד אגודל לא נמצא אצל חולה אחד במהלך ניסיון לבצע תיקון כירורגי של הליקוי. רבים מהחולים הם בעלי כריות בולטות מהרגיל (כלומר כריות עובריות שלא התבגרו) בקצות האצבעות בידיים ו/או ברגליים. גודלם של החולים בלידה בדרך כלל בטווח התקין, אך הגדילה לאחר הלידה איטית וחלק מהחולים מתאפיינים בקומה נמוכה. צמיחת הראש אצל החולים האטה לאחר הלידה בכ-26% מהמקרים (de Winter et al 2016) ודווחו מקרים רבים של מיקרוצפליה (היקף ראש קטן). אובדן שמיעה דווח בכעשירית מהחולים, אצל חלק מהחולים דווח על ידיים ורגליים קרות וכחולות ופטמות עודפות זוהו אצל לפחות 10 חולים. שפתיים אדומות כדובדבן דווחו לעיתים. פרופ׳ סוויטסר הבחין כי המחלה לא השפיעה על הופעתם והתפתחותם של מאפייני מין משניים (לדוגמה שיעור מיני, התפתחות שדיים או העמקת הקול). סרטן מסוג לימפומה ע"ש הודג'קין דווח אצל חולה בן 29. בעוד שלגן TCF4 יש תפקיד בהתפתחות לימפוציטים, היעדר דיווחים נוספים על אנשים עם PTHS ולימפומה מרמז שמדובר בממצא מקרי.