פרטי המחלה FOXP1 syndrome

תסמונת FOXP1 מתאפיינת במוגבלות שכלית קלה עד חמורה, ליקויים בשפה ובדיבור אצל כל החולים ללא קשר לרמתם הקוגניטיבית, הפרעות התנהגות ומאפיינים דיסמורפיים (שינויים מבניים בגוף). הפרעות ההתנהגות כוללות הפרעה על הספקטרום האוטיסטי או מאפיינים אוטיסטיים, הפרעת קשב ריכוז והיפראקטיביות, חרדה, התנהגויות חזרתיות והפרעות בתגובה לגירוי חושי. התסמונת נגרמת מפגיעה באחד משני העותקים של הגן FOXP1 המקודד לגורם שעתוק. גורם שעתוק הוא חלבון שמבקר את הביטוי (שעתוק) של גנים אחרים. FOXP1 משחק תפקיד חשוב במגוון רקמות ותאים בביטוי גנים שספציפיים להם, והוא מרכזי הן לתהליכי התפתחות והן בבגרות. כל החולים בתסמונת סובלים מליקויים בשפה וביכולת הדיבור, 95% מהם מתאפיינים בהתנהגויות חזרתיות ויותר מ-90% מתמודדים עם עיכוב התפתחותי. מוגבלות שכלית קלה עד בינונית זוהתה בכ-63% מהחולים, בעוד מוגבלות שכלית חמורה זוהתה בשליש מהמקרים. הפרעות התנהגות אחרות כוללות הפרעת קשב ריכוז והיפראקטיביות (כ-75% מהמקרים), הפרעה על הספקטרום האוטיסטי (50%-24%) והפרעת חרדה (כ-38%). פגיעה ביכולת להפעיל את שרירי הפה (Oromotor dysfunction) מופיעה ביותר ממחצית מהמקרים וריור בכ-30%. החולים מתמודדים לעיתים עם הפרעות מוטוריות נוספות, ביניהן: היפוטוניה (מתח שרירים נמוך) בתינוקות (בכ-29% מהמקרים), הפרעות הליכה (כ-15%) והפרעות נוספות במערכת השלד והשרירים (כ-20%). בעיות עיניים שכיחות כוללות טעות תשבורת (בכמחצית מהמקרים), שהיא הפרעה בשבירת קרני האור בקרנית ובעדשה הפוגעת במיקוד שלהם במרכז הראייה ברשתית, פזילה (כ-18%) ובעיות עיניים אחרות (כ-5%). קשיי האכלה דווחו בכ-21% מהמקרים, היפרטוניה (מתח שרירים גבוה מהתקין) או עוויתות שריר בכ-34%, פגיעה בשמיעה בכ-17% ואפילפסיה בכ-12%. מומים במערכת המין בזכרים חולים כוללים אשך טמיר (22%) ומיקרו-פין (7%). מומים מולדים של הכליה ודרכי השתן (CAKUT) דווחו בכ-7% מהמקרים ומומים לבביים בכ-30%. ביטויי המחלה הנוירולוגיים השכיחים אצל ילדים צעירים חולים כוללים עיכוב התפתחותי רב-תחומי (עיכוב בהתפתחות שפה, מוטוריקה ויכולות קוגניטיביות), ולעיתים גם מוגבלות שכלית קלה עד קשה. חשוב לציין כי גם אצל חולים ללא מוגבלות שכלית, בעיות נוירולוגיות אחרות עלולות להופיע, כמו לקויות למידה, בעיות מוטוריות וליקויים בדיבור ובשפה. תועדו אצל החולים הן ליקויים במוטוריקה גסה והן במוטוריקה עדינה. למרות עיכובים בהתפתחות המוטורית והיפוטוניה (מתח שרירים נמוך), החולים בתסמונת FOXP1 לומדים ללכת בין גיל 13 ל-38 חודשים (21.75 חודשים בממוצע). חלק מהחולים מתמודדים גם עם לקות בהליכה ואצל רוב החולים ישנה פגיעה בקואורדינציה בין תנועות וביכולת לעבד מידע חזותי ולהגיב באמצעות תנועה של הגוף (visual-motor integration). הפגיעה ביכולות המוטוריקה העדינה עשויה להשפיע על כתב היד של החולים ויכולתם להתבטא בכתב. דיסארטריה, הגייה לא מדויקת שפוגעת במובנות הדיבור, היא הפרעת הדיבור השכיחה ביותר והיא גם סימן אופייני לתסמונת FOXP1. הפרעות בתכנון התנועה במוח (אפרקסיה), שקשורות לפגיעה בדיבור, והפרעות אחרות בהגייה (ליקויים פונולוגיים) יכולות גם הן להופיע. קשיי הדיבור גורמים למי שמאזין לחולים להניח כי יכולת ההבעה שלהם (אוצר מילים, דקדוק) פגועה יותר מרמת ההבנה שלהם, אך אין זה כך, ולמעשה יכולת ההבעה היא חזקה יחסית בהשוואה ליכולת לקלוט ולהבין אוצר מילים ודקדוק. כל החולים בתסמונת סובלים מליקויי שפה בדרגה משתנה, מהיעדר מוחלט של הבעה מילולית ועד לדיבור שוטף הכולל משפטים מורכבים. אף שהפגיעה בכישורי השפה נמשכת בדרך כלל גם לאחר הילדות המוקדמת, מרבית החולים כן מצליחים לפתח יכולת מסוימת להביע את עצמם באמצעות שפה. פגיעה ביכולת להפעיל את שרירי הפה (Oromotor dysfunction), ככל הנראה עקב תכנון תנועה לקוי ומתח שרירים נמוך (היפוטוניה), עשויה להחמיר אצל החולים את הפגיעה בדיבור ובאכילה. ריור יתר ניכר אצל כ-30% מהחולים עד הילדות המאוחרת. לתסמונת ישנה השפעה התנהגותית כמעט בכל המקרים. אף שמאפיינים מסוימים של הפרעה על הספקטרום האוטיסטי מופיעים ברוב החולים, רק כרבע מהם נמצאים בבדיקה קלינית כעומדים בקריטריונים המקובלים לאבחנה בהפרעה זו (כהגדרתה ב-DSM-5). הסיבה לכך היא שלחולים יש חוזקות ביכולת להתנהג כלפי אחרים בהתאם לעקרון ההדדיות וכן ביכולות התקשורת הלא מילולית (דרך מחוות פיזיות, קשר עין והבעות פנים). בניגוד לכך, פיתוח ושימור חברויות קשים במיוחד לחולים. למרות שיש להם חוזקות מסוימות בתקשורת חברתית, גם חולים שאינם עומדים בקריטריונים לאבחנת הפרעה על הספקטרום האוטיסטי מתאפיינים בהתנהגויות חזרתיות, תחומי עניין מוגבלים והפרעות בתגובה לגירוי חושי. העיסוק בתחומי עניין מוגבלים לאורך זמן שכיח אצל החולים ועשוי להיות מאוד בולט, כך למשל החולים עשויים לאסוף לאורך זמן חפצים מתחום עניין שלהם. החולים מחפשים בדרך קבע אחר גירויים חושיים, ושכיח אצלם למשל קילוף או גירוד של העור באצבעות. ישנה תגובת חסר למגע וסף כאב גבוה, בעוד לגירוי שמיעתי ישנה דווקא תגובת יתר. הפרעות התנהגות אצל החולים כוללות אימפולסיביות, תוקפנות, חרדה, חוסר יציבות במצב הרוח, אובססיות וכפייתיות. הפרעת קשב ריכוז והיפראקטיביות קיימת אצל רוב החולים, וכוללת בדרך כלל שילוב של היפראקטיביות ואי-קשב. התנהגות תוקפנית (אגרסיבית) היא שכיחה, ולעיתים קרובות מופיעה במהלך הילדות המוקדמת. היא נגרמת ככל הנראה מסף תסכול נמוך וקשיים בתקשורת. ברוב המקרים, היפראקטיביות והתנהגות תוקפנית משתפרות עם הגיל. מתח שרירים נמוך (שמזוהה בכמחצית מהחולים) יכול להיות מפושט בכל רחבי הגוף (generalized hypotonia) או ממוקד במרכז הגוף – בגו, בצוואר ובראש axial hypotonia)). לחלק מהחולים יש מתח שרירים מוגבר דווקא, והוא יכול להתבטא בשרירים הרחוקים ממרכז הגוף (peripheral hypertonia), למשל בגפיים, וגם בשרירים במרכז הגוף. אצל חולים עם מתח שרירים מוגבר, הפרעות התנועה וההליכה עשויות לכלול נוקשות שרירים (ספסטיות) ועוויתות שרירים. הפגיעה בעיניים אצל החולים כוללת טעות תשבורת, שיכולה להתבטא בקוצר ראייה (חפצים רחוקים מטושטשים) או ברוחק ראייה (חפצים קרובים מטושטשים). כמו כן, זוהתה אצל חלק מהחולים פזילה, ובאופן ספציפי פזילה כלפי פנים בעת ניסיון להתמקד בעצם קרוב (esotropia) ואף ישנם מקרים של אובדן ראייה במרכז שדה הראייה. אף שדווח על ריצוד של העיניים (nystagmus), אין מידע מספיק על גיל הופעת ביטוי מחלה זה או הסיבה לו. במקרים בודדים דווח על פגמים בהתפתחות הקשתית, כמו חסר חלקי מולד ברקמת קשתית (coloboma) או חסר מלא שלה (aniridia), ועל תת-התפתחות של עצב הראייה. מעריכים כי מומי לב מולדים קיימים בכרבע מהחולים, אך מחקרים שונים מצאו שכיחות שונה – מ-14% ועד ל-47% במחקרים ישנים יותר. פגמים במחיצה שבין העליות (ASD) הם המומים השכיחים ביותר אצל החולים. הימצאות לא תקינה של חיבור בין אבי העורקים לעורק הריאה לאחר השלב העוברי (patent ductus arteriosus) או הימצאות של חלון סגלגל פתוח בין העליות לאחר השלב העוברי (patent foramen ovale) פחות שכיחות בתסמונת זו. היצרות עורק הריאה גם היא פחות שכיחה. במקרים בודדים זוהו מומי הלב הבאים: תת-התפתחות (היפופלזיה) של חדר שמאל עם פגם במחיצה הבין-חדרית, תת-התפתחות של חדר שמאל עם חסימה לא תקינה (אטרזיה) של מסתם אבי העורקים והמסתם הצניפי (מיטרלי), פגם במחיצה הבין-חדרית בלבד, וחסימה לא תקינה של מסתם עורק הריאה יחד עם קיומו חדר לב יחיד (במקום שניים) ותסמונת שבה האיברים הפנימיים בגוף לא מסודרים באופן התקין (Heterotaxy Syndrome). קשיי האכלה מסוימים עשויים להופיע אצל החולים כבר לאחר הלידה, כמו למשל קושי בהיצמדות לשד עבור יניקה. עצירות ורפלוקס קיבה-ושט (GERD), מבעיות העיכול הנפוצות ביותר, לעיתים קרובות לא מקבלות את תשומת הלב הראויה אצל החולים. בחלק מהמקרים דווח על רפלוקס קיבה-ושט אצל תינוקות עם תסמונת FOXP1 שנפתר בהמשך. החולים עלולים לפתח בעיות בליעה, עקב אכלזיה של הוושט, שהיא הפרעה למעבר המזון בוושט הנובעת מכך שסוגר הוושט התחתון (LES) נותר מכווץ ולא נרפה לאחר בליעה. במצב זה, יש קושי במעבר מזון מהוושט לקיבה. למרות שדווחו מקרים של איבוד שמיעה, לא ברור מהם מאפייניו - למשל, האם זה איבוד שמיעה חושי-עצבי (פגיעה באוזן הפנימית או עצב השמיעה שמפריעה ליכולת להמיר קול למידע עצבי) או דווקא איבוד שמיעה הולכתי (פגיעה בהעברת הקול מהאוזן החיצונית דרך האוזן התיכונה אל האוזן הפנימית). ב-12% מהחולים דווחו דלקות אוזניים תכופות. הביטוי הקליני של התקפים אפילפטיים אצל חולי FOXP1 מגוון מאוד. עד כה לא זוהה דפוס התקפים שייחודי לתסמונת זו ואף גיל הופעת ההתקפים נבדל בחולים שונים. על פי דיווחים נקודתיים, רוב החולים מגיבים לתרופות אנטי-אפילפטיות רגילות ונראה שאפילפסיה עמידה לטיפול היא נדירה בתסמונת זו. ביטויי מחלה נוספים תוארו אצל החולים לעיתים נדירות. אחד מהם הוא איטמות דרכי העיכול (gut atresia), שהיא למעשה חסימה בצינור בעקבות פגיעה בהתפתחות, אך אין מידע זמין על מיקום או אורך החסימה. ביטויי מחלה בכבד ובדרכי המרה, פגיעה בתנועתיות הוושט ומום בפי הטבעת דווחו גם כן. בניגוד למצב בזכרים (שלחלקם יש אשך טמיר או מיקרו-פין), לא ידוע האם ביטויי מחלה במערכת המין מופיעים גם בנקבות. מומים בדרכי השתן העליונות והתחתונות מהווים את מרבית המקרים של CAKUT אצל החולים. המומים שזוהו אצל החולים כוללים אי-יצירה של אחת משתי הכליות, מיימת כליה (התנפחות של הכליה בשל בעיה בניקוז השתן), ומערכת ניקוז כפולה עבור כליה אחת (duplicated renal collecting system). אי-שליטה בסוגרים עשויה להימשך אצל החולים זמן רב יותר מהמצופה על פי ההתפתחות הקוגניטיבית. על סמך המידע הקיים, תוחלת החיים של החולים אינה קצרה מהרגיל ואף לא תועדה החמרה של הביטויים הנוירולוגיים של המחלה בבגרות. מאחר שמבוגרים רבים שחיים כיום עם מוגבלויות לא עברו בדיקות גנטיות מתקדמות, סביר להניח שישנם מבוגרים עם תסמונת FOXP1 שלא אובחנו.