מחלה

פרטי המחלה Intellectual Developmental Disorder with Dysmorphic Facies and Ptosis (IDDDFP)

קטגוריה

הפרעות נוירו-התפתחותיות

גנים קשורים

BRPF1

שכיחות מקסימלית

לפחות 79 חולים ברחבי העולם, ביניהם חולים יהודים בישראל.

עמותות וארגוני הורים

The UNIQUE – The Rare Chromosome Disorder Support Group

ספרות מדעית

קבוצת שייכות

תסמונות גנטיות של מומים מולדים מרובים ומוגבלות שכלית

תורשה

אוטוזומלית דומיננטית, אך בחלק ניכר מהמקרים החולים הם מקרה ראשון במשפחה בעקבות וריאנט חדש (דה-נובו).

סימפטומים

הפרעה שכלית התפתחותית עם תווי פנים דיסמורפיים וצניחת עפעפיים (IDDDFP) היא תסמונת גנטית שמתאפיינת בעיכוב בהתפתחות הפסיכומוטורית, מוגבלות שכלית, עיכוב ברכישת כישורי שפה ומאפיינים דיסמורפיים (שינויים במבנה האנטומי) של הפנים. השינויים העיקריים בפנים הם צניחת עפעפיים ו/או סדק עפעפיים צר מהרגיל כך שהעפעפיים מכסים באופן קבוע חלק מהעיניים (blepharophimosis). מאפיינים נוספים של התסמונת כוללים עיכוב גדילה, מתח שרירים נמוך (היפוטוניה) והתקפים אפילפטיים (מבוסס על OMIM ו-Mattioli et al., 2017). IDDDFP עוברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית. לכל אדם ישנם שני עותקים של הגן BRPF1, משום שהוא מקבל עותק אחד בירושה מכל הורה. בתורשה אוטוזומלית דומיננטית, מספיק שישנו פגם גנטי באחד העותקים על מנת לגרום למחלה. על אף שהיא עוברת בתורשה, חלק מהמקרים של IDDDFP הם למעשה דה-נובו, כלומר כתוצאה מפגם גנטי (וריאנט מחולל מחלה) חדש שמופיע לראשונה אצל החולה ולא עבר קודם במשפחה. מספר מחקרים תיארו את המהלך הטבעי של IDDDFP. בשנת 2017 דיווחו חוקרים קנדיים (Yan et al) על 10 חולים בתסמונת זו מ-9 משפחות שונות עם עיכוב התפתחותי רב-תחומי (גלובלי) שניכר בינקות, מוגבלות שכלית קלה עד קשה, ליקוי ביכולת ההבעה באמצעות שפה, ומאפיינים דיסמורפיים של הפנים. חמישה מהחולים סבלו מקשיי האכלה כשהיו ילודים. לרוב החולים היה מתח שרירים נמוך (היפוטוניה) ועיכוב בהתפתחות מוטוריקה גסה ועדינה, עם עיכוב בהליכה. לארבעה מהחולים היו התקפים אפילפטיים ניכרים, לאחד היו אירועי בהייה שמתאימים להתקפי ניתוק (אך ללא פעילות אפילפטית בבדיקת הפעילות החשמלית של המוח – EEG) ואצל אחד אחר נמצאו ממצאים חריגים ב-EEG כאשר קיבל טיפול באוקסקארבאזפין (תרופה אנטי-אפילפטית), אך מבלי שהוא סבל בפועל מהתקפים אפילפטיים. מאפיינים דיסמורפיים בפניהם של החולים שהשתתפו במחקר זה כללו מצח רחב, מראה פנים שטוח במבט מהצד (פרופיל), פנים עגולות, שורש אף רחב (אזור חיבור האף לפנים בין הגבות), אף בשרני, מרווח רחב בין העיניים, סדקי עפעפיים שנוטים כלפי מטה, כך שהזווית הרחוקה של העין נמוכה יותר מהזווית הקרובה למרכז הפנים (down-slanting palpebral fissures), סדק עפעפיים צר (blepharophimosis), צניחת עפעפיים, פילטרום קצר (שקע בין האף לפה), פה קטן או רחב, ומבנה אוזניים שונה. לרוב החולים הייתה גמישות יתר של המפרקים, ואצל ארבעה התרחש איחוי חוליות בעמוד השדרה הצווארי. בדיקת MRI מוח בוצעה ל-7 מהחולים שהשתתפו במחקר זה, והראתה ממצאים לא תקינים ב-3 ותקינים ב-4. הממצאים כללו חריגות בחומר הלבן (WM hyper-intensity), ירידה בנפח החומר הלבן המרמזת על מיאלינציה לא תקינה (יצירה לא תקינה של המעטפת המבודדת את הסיבים העצביים), וכפיס מוח דק. חוקרים מצרפת דיווחו באותה שנה (Mattioli et al., 2017) על משפחה גדולה בת 3 דורות, שבה התגלו 6 חולים עם התסמונת. זוהו אצלם מוגבלות שכלית קלה, עיכוב גדילה, צניחת עפעפיים והיקף ראש קטן (יחסית לגיל ולמין). חולה בדור השלישי שהביא לתהליך אבחון המשפחה ב-IDDDFP, ונפגע באופן הקשה ביותר מהמחלה, סבל מעיכוב גדילה תוך-רחמי, רגל קלובה (מום מולד שבו כף הרגל נוטה פנימה) ובצקת בגב כפות הרגליים. זמן קצר לאחר הלידה הופיעו אצלו מתח שרירים נמוך (היפוטוניה), קושי בהאכלה הקשור לרפלוקס קיבה-ושט, ועיכוב כללי בגדילה. המאפיינים הדיסמורפיים אצלו כללו: צניחה של העפעף השמאלי, קפל עור בעפעף העליון המכסה את הזווית הפנימית של העין (epicanthus) משני הצדדים, פתחי נחיריים שפונים קדימה (במקום מטה), פנים עגולות, פילטרום ארוך ואוזניים קטנות ועגולות. לחולה זה היה אשך טמיר (מצב בו האשכים אינם יורדים למקומם הטבעי בשק האשכים) מצד אחד. זוהו אצלו עיכוב בהתפתחות פסיכומוטורית, רכישה מאוחרת של יכולת הליכה (בגיל 30 חודשים) ועיכוב בדיבור. בדיקת MRI מוח הראתה אצלו אי-יצירה של כפיס המוח (ספציפית באזור ה-rostrum של כפיס המוח). אח ואחיין מדרגה ראשונה הראו ביטויי מחלה דומים, אם כי MRI מוח שבוצע באחד מהם היה תקין. אצל אימו של החולה הקשה ביותר במשפחה זוהתה מוגבלות שכלית קלה, קומה נמוכה, צניחת עפעפיים משני הצדדים, עצמות מסרק קצרות בכף הרגל (brachymetacarpia) ומאפיינים דיסמורפיים דומים בפנים. בחינה של ההיסטוריה המשפחתית של האם העלתה כי לאימה המנוחה ושתי אחיותיה היו אותם ביטויי מחלה. באמצעות מאגר GeneMatcher לשיתוף מידע בין חוקרי מחלות גנטיות נדירות, החוקרים מצרפת זיהו 4 ילדים זכרים שאינם קשורים למשפחה זו עם שינוי גנטי (וריאנט) מחולל מחלה באחד העותקים של הגן BRPF1. חולים אלה, שגילם נע בין 3 ל-12 שנים, סבלו מעיכוב בהתפתחות הפסיכומוטורית, מוגבלות שכלית קלה עד בינונית, עיכוב בהליכה, עיכוב בדיבור, וצניחת עפעפיים ו/או סדק עפעפיים צר (blepharophimosis). המאפיינים הדיסמורפיים כללו פנים עגולות, סדקי עפעפיים שנוטים כלפי מטה (down-slanting palpebral fissures), היצרות של הפנים בקו בין הרקות וזוויות פה משוכות מטה. מאפיינים נוספים שהופעתם משתנה אצל חולים שונים, כללו מתח שרירים נמוך (היפוטוניה), קומה נמוכה, היקף ראש קטן (microcephaly), פזילה ועקמומיות באצבעות (camptodactyly). לשניים מהחולים היו התקפים אפילפטיים. מחקר ישראלי בהובלת חוקרים מהמרכז הרפואי שיבא תל השומר ואוניברסיטת תל אביב (Pode-Shakked et al., 2023) זיהה משפחה יהודית ממוצא מעורב, ללא נישואי קרובים, בה היו שלושה אחים זכרים חולים עם וריאנט מחולל מחלה באחד העותקים של גן BRPF1. אותו וריאנט נמצא גם אצל אימם של החולים. ארבעת החולים הראו רמות שונות של מוגבלות שכלית, תווי פנים אופייניים שכללו סדקי עפעפיים שנוטים כלפי מטה, צניחת עפעפיים ו/או סדק עפעפיים צר (blepharophimosis). מאמר חדש יותר (Colson et al., 2024) זיהה 29 חולי IDDDFP חדשים (מ-20 משפחות שונות), שהתווספו ל-50 המקרים הידועים עד לאותו זמן. ל-71% מהחולים הידועים הייתה מוגבלות שכלית ול-55% מהחולים החדשים שאובחנו. לפי מאמר זה, ביטויי המחלה שתועדו עד כה באוכלוסיית החולים כללו: עיכוב בהתפתחות הדיבור והשפה (ב-82% ו-46% מהמקרים הידועים והחדשים בהתאמה), עיכוב בהתפתחות המוטורית (80% ו-52%), מתח שרירים נמוך (49% ו-40%), התקפים אפילפטיים (12% ו-14%), סדק עפעפיים שנוטה כלפי מעלה (ב-4 מקרים קודמים וב-7 מהחדשים), סדק עפעפיים צר מהרגיל (Blepharophimosis, ב-17 מקרים קודמים וב-10 מהחדשים) וצניחת עפעפיים (ב-26 מקרים קודמים וב-69% מהחדשים). בעיות מסוגים שונים בעיניים תועדו ב-41 מתוך 50 המקרים הקודמים שדווחו ובאופן דומה במרבית החולים החדשים שזוהו. בעיות אלו כללו פזילה (40% מהמקרים הקודמים ו-48% מהחדשים) רוחק ראייה, כלומר מצב שבו עצמים קרובים נראים מטושטשים (ב-6 מקרים קודמים וב-2 מהחדשים) וטעות תשבורת (77% ו-24%). עם הביטויים ההתנהגותיים של המחלה נמנים הפרעת קשב ופעלתנות יתר (19% ו-33%), מאפייני התנהגות אוטיסטיים (8% ו-15%), חרדה (במקרה 1 קודם וב-6 מהמקרים החדשים) ובמדגם החדש בלבד זוהו גם מקרים של סף תסכול נמוך (8 מקרים), התנהגות תוקפנית, אימפולסיבית או אלימה (6) ועוד. ממצאים אלו העלו אצל החוקרים את ההשערה שעשוי להיות אבחון חסר של הפרעה על הספקטרום האוטיסטי בקרב החולים. מאפיינים שתוארו בפנים ובגולגולת של החולים כוללים: פנים עגולות (8 מקרים קודמים ו-17 חדשים), אסימטריה בפנים (3 מקרים קודמים ו-3 חדשים), היקף ראש קטן (מיקרוצפליה, 27% ו-7%), קפל עור בעפעף העליון המכסה את הזווית הפנימית של העין (epicanthus, ב-7 מקרים קודמים ו-12 חדשים), מרווח רחב בין העיניים (ב-13 מקרים קודמים ו-14 מהחדשים) ואף בשרני (ב-6 מקרים קודמים ו-14 חדשים). מאפיינים נוספים של התסמונת הם קומה נמוכה (ב-40% מהמקרים הקודמים ו-21% מהחדשים), ידיים קטנות (20% ו-15%), גמישות יתר של המפרקים הרחוקים ממרכז הגוף (Distal joint laxity, ב-5 מקרים קודמים ו-7 חדשים), שינויים בשיער (5 מקרים קודמים ו-12 חדשים, לדוגמא שיער דק, דליל, קו שיער אחורי נמוך וקו שיער קדמי גבוה), ממצאים חריגים בלב (9 מקרים קודמים ומקרה אחד חדש) ועקמומיות של הזרת (Clinodactyly, 43% ו-30%). רק במדגם החדש תוארו הפרעות שינה (9 מקרים), שיעור יתר (Hypertrichosis, 9 מקרים), קשת חך גבוהה מהתקין (14 מקרים) ומנח אחורי של הלסת התחתונה ביחס לעליונה (Retrognathia, 12 מקרים). ב-MRI מוח זוהו ממצאים חריגים בכפיס המוח ב-2 מקרים קודמים וב-2 חדשים ומומים במבנה המוח זוהו ב-13 מקרים קודמים (מחצית מהחולים שנבדקו) ובמקרה אחד חדש. ביטויי מחלה נוספים נמצאו בחלק מהחולים וכותבי המחקר החדש מדגישים כמה מגוון הביטוי הקליני של IDDDFP, אפילו בין חולים שונים מאותה משפחה.

נתונים נוספים

אבחנה

הגן BRPF1 מקודד לחלבון שהוא chromatin reader, כלומר מזהה ומגיב לשינויים כימיים בכרומטין. הכרומטין הוא המבנה שבו נארז הדנ״א בגרעין התא על ידי חלבונים (בעיקר היסטונים). שינויים כימיים במבנה הכרומטין יכולים לקבוע אילו גנים יתבטאו יותר ופחות, ו-chromatin readers מתווכים את תגובת התא לשינויים אלו. BRPF1 הוא חלבון שנקשר לקומפלקס (תצמיד) עם חלבונים אחרים, שתפקידם להוסיף קבוצה כימית "אצטיל" להיסטונים. באופן ספציפי הוא מעודד הוספת אצטיל לחומצת האמינו ליזין שמצויה בעמדה 23 בשרשרת חומצות האמינו שמרכיבה את ההיסטון H3 (אחד החלבונים שמרכיבים את ה"חרוזים" שעליהם מלופף הדנ"א). כאשר אין ביטוי מספק בתא של חלבון BRPF1 תקין, נפגעת התוספת הכימית הזו. כתוצאה מכך, תוכניות ביטוי גנים ומסלולי התפתחות יוצאים משליטה, וזה ככל הנראה מנגנון המחלה (מבוסס על OMIM ו- Yan et al., 2017). מרבית הווריאנטים מחוללי המחלה בגן BRPF1 הם וריאנטים מקצרים (truncating variants), המובילים ליצירת חלבון מקוצר שלא מתפקד באופן מספק (haploinsufficiency). הסיבה הגנטית למחלה אצל 10 חולים מ-9 משפחות תוארה על ידי Yan et al. (2017). במקרה אחד התרחשה החלפה של בסיס אחד בדנ"א, שהובילה להחלפת חומצת אמינו ברצף של החלבון (missense). בכל יתר המקרים השינוי הגנטי היה מסוג הסטת מסגרת קריאה. הריבוזום, מפעל ייצור החלבונים התאי, קורא את המתכון הגנטי ומרכיב את החלבון בהתאם מאבני הבניין שלו - חומצות אמינו. המתכון עצמו הוא רצף ארוך של בסיסים המשמשים כ"אותיות", כאשר כל שלוש אותיות מייצגות "מלה" אחת שמנחה את הריבוזום איזו חומצת אמינו יש להכניס לשרשרת החלבונית. על מנת שיתקבל חלבון תקין, על הריבוזום לקרוא את המתכון הגנטי באופן מוקפד מבלי לדלג בטעות אות אחת קדימה או אחורה. כשמתרחש דילוג, הריבוזום עלול לאבד את כל החלוקה הנכונה למלים (הסטת מסגרת קריאה), להכניס לחלבון חומצות אמינו שגויות ולעתים גם להפסיק את התרגום מוקדם מדי כך שנוצר חלבון מקוצר ופגוע. 5 חולים קרובי משפחה תוארו על ידי Mattioli et al. (2017) ונמצא כי הווריאנט שעבר בתורשה באותה משפחה היה גם מסוג הסטת מסגרת קריאה. הווריאנט נמצא במחקר זה באמצעות ריצוף אקסום (WES). בריצוף אקסום מרצפים את כל חלקי הקוד הגנטי המקודדים לחלבונים. אחר כך, החוקרים איששו את התוצאה באמצעות ריצוף בשיטת סנגר, שמאפשרת לרצף קטעים קצרים של דנ״א בדיוק רב. החוקרים דיווחו על 4 חולים נוספים שזיהו בעזרת מאגר GeneMatcher, ואצלם 3 וריאנטים גנטיים היו מקצרים ואחד missense. במחקר הישראלי אבחנה גנטית מולקולרית של משפחה בוצעה באמצעות ריצוף אקסום (WES) ואחר כך ריצוף בשיטת סנגר (Pode-Shakked et al., 2023). בדיקות גנטיות מולקולריות בוצעו לנבדק שנחשד כחולה, אחיו והוריו. החוקרים אבחנו את התסמונת אצל הנבדק ואצל עוד שני אחים זכרים שלו. עד לביצוע המחקר אימם של החולים נחשבה לבריאה. ואולם, נמצא אצלה וריאנט מחולל מחלה זהה לזה של הבנים שלה, ובבדיקה מדוקדקת גם ביטויי מחלה כמו צניחת עפעפיים דו-צדדית. ממצאים אלו מדגישים כי חשוב לשים לב בתהליך האבחון לכך שביטוי המחלה מגוון. החוקרים במאמר חדש יותר (Colson et al., 2024) זיהו 29 חולים חדשים מ-20 משפחות. לצורך ביצוע בדיקות גנטיות מולקולריות הם נטלו דגימות דם מהחולים, והיכן שניתן גם מהוריהם. ל-17 חולים בוצע אפיון גנומי מקיף באמצעות ריצוף אקסום או ריצוף גנום (ריצוף של כל החומר הגנטי). על מנת להבחין בין 8 וריאנטים שונים בוצע ריצוף בשיטת סנגר. אצל 5 חולים האבחנה בוצעה בעזרת פאנל בדיקה רב-גני, שבדק 485 גנים שונים הידועים כקשורים למוגבלות שכלית. שני וריאנטים זוהו באמצעות בדיקה גנטית כרומוזומלית בשיטת CGH לזיהוי חוסר או עודף של חומר גנטי (מחיקות או הכפלות). החוקרים הבחינו כי הווריאנטים מחוללי המחלה בגן BRPF1 פוגעים באזורים שונים ברחבי החלבון BRPF1. הם לא מצאו קשר בין סוג השינוי הגנטי ב-BRPF1 לאופן שבו המחלה מתבטאת (למשל קלה או חמורה יותר). ב-5 משפחות הוריאנט מחולל המחלה עבר בתורשה במשפחה ובכל יתר המשפחות הוא היה וריאנט חדש שהופיע לראשונה אצל הילד החולה (דה-נובו). בקרב החולים שנבדקו נמצאו 17 וריאנטים מחוללי מחלה שונים. עם הוריאנטים נמנו 7 מסוג הסטת מסגרת קריאה, 4 מסוג nonsense, 2 מסוג missense, 2 splice-site variants ו-2 מחיקות של הגן כולו. וריאנטים מסוג nonsense הם מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א מובילה ליצירת קודון עצירה באמצע הגן - מה שגורם להפסקת תרגום החלבון בטרם הושלם. וריאנטים ב- splice-siteהם שינויים בגן הפוגעים בעיבוד של מולקולת הרנ"א המשועתקת ממנו. כמעט את כל השינויים שתוארו ניתן לזהות באמצעות בדיקות ריצוף גנטי, ואולם כתלות בשיטת הריצוף ייתכן שמחיקה גדולה - למשל של הגן כולו - לא תזוהה בריצוף. לזיהוי מחיקות גדולות מבצעים לעיתים בתהליכי אבחון גנטיים אנליזת מחיקות והכפלות.

טיפול בשוטף

אין עדיין טיפול שמרפא IDDDFP והחולים מקבלים טיפול תומך להתמודדות עם ביטויי המחלה. ילדים עם IDDDFP מטופלים בדרך כלל על ידי צוות רב-מקצועי. מומלץ לכל החולים להיות במעקב של רופא עיניים (Colson et al., 2024). על מנת להתמודד עם בעיות במוטוריקה גסה ועדינה, ניתן להיעזר בפיזיותרפיה ובריפוי בעיסוק. את הטיפול בהתקפים אפילפטיים, אם הם מזוהים, מוביל נוירולוג. בטיפול בקשיי תקשורת ניתן להסתייע בקלינאי תקשורת. בהתמודדות עם קשיים התנהגותיים ניתן להיעזר ברופא שמומחה להתפתחות הילד, נוירולוג או פסיכיאטר. טיפול בעיכוב התפתחותי ומוגבלות שכלית משתנה עם הגיל. על פי המלצות הטיפול בארה"ב מלידה ועד גיל שלוש שנים, התערבות מוקדמת היא חשובה. תוכנית שכזו יכולה לכלול ריפוי בעיסוק, פיזיותרפיה, קלינאות תקשורת וטיפול בקשיי האכלה אם ישנם. ניתן להיעזר גם בשירותי בריאות נפש לתינוקות, חינוך מיוחד ומומחים לליקוי חושי. בין הגילים שלוש וחמש מומלץ להיעזר בגנים למעוכבי התפתחות ותוכנית ההתערבות המוקדמת בדרך כלל מסייעת במעבר למסגרת זו. הזכאות לשירותי חינוך מיוחדים נקבעת בישראל על ידי ועדות זכאות ואפיון לפי רמת התפקוד של הילד. בכל הגילים מומלץ להתייעץ עם רופא מומחה בהתפתחות הילד. מנגנון המחלה של IDDDFP קשור ככל הנראה לכך שביטוי חסר של BRPF1 בתא פוגע בעריכה הכימית של היסטון H3. באופן ספציפי, הוא מוביל להוספה לא מספקת של קבוצות אצטיל לחומצת האמינו ליזין 23 בשרשרת חומצות האמינו שמרכיבה את היסטון H3. כמו כן, מחקר שבחן 12 מקרים חדשים וכן מקרים קודמים (Yan et al., 2020) מצא כי ישנה פגיעה בתוספת של קבוצת פרופיוניל לליזין 23. קיימות תרופות שעשויות להעלות את כמות התוספות של קבוצת אצטיל (אצטילציות) שקיימות על היסטונים בתא. הן עושות זאת בכך שהן מעכבות אנזימים מפרקי אצטילציות שנקראים היסטון דה-אצטילז (כלומר, מונעות פירוק). החוקרים (Yan et al., 2020) מצאו כי תרופות שונות מקבוצה זו – ביניהן חומצה ולפרואית, vorinostat ובוטיראט – מעלות את שיעור תוספות האצטיל והפרופיוניל בתאים במעבדה, הן בתאי עכבר והן בתאים אנושיים עם וריאנט בגן BRPF1. שימוש בפרופיונט הצליח להעלות גם הוא את שיעור התוספות של פרופיוניל בתאים עם וריאנט בגן BRPF1. נדרשים מחקרים נוספים לבדיקת אפשרות טיפולית זו. חשוב לוודא שהחולה ומשפחתו מקבלים תמיכה, הכוללת מעורבות של עובדים סוציאליים שיחברו את המשפחה למשאבים, אפשרויות להפוגה ותמיכה הדרושים לטיפול בילד החולה. הטיפול בתסמונת כולל ניהול של תוכנית מורכבת הכוללת פגישות עם מומחים מתחומים שונים ועוד. חשוב לוודא שלמשפחה יש סיוע בכך.

סיכון גנטי לבני משפחה

IDDDFP עוברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית. לכל אדם ישנם שני עותקים של הגן BRPF1, משום שהוא מקבל עותק אחד בירושה מכל הורה. בתורשה אוטוזומלית דומיננטית, מספיק שישנו פגם גנטי באחד העותקים על מנת לגרום למחלה. על אף שהיא עוברת בתורשה, חלק מהמקרים של IDDDFP הם למעשה דה-נובו, כלומר כתוצאה מפגם גנטי (וריאנט מחולל מחלה) חדש שמופיע לראשונה אצל החולה ולא עבר קודם במשפחה. מומלץ להורים של חולה לעבור בדיקות גנטיות מולקולריות כדי להעריך את מצבם הגנטי ולהעריך את הסיכון להישנות המחלה במשפחה. אם להורה של חולה יש את הווריאנט הגנטי באחד העותקים, הסיכון ללידת ילד חולה בכל היריון הוא 50%. אם הפגם הגנטי שאותר אצל חולה לא נמצא אצל אף אחד מההורים, ובדיקת הורות אישרה שהם אכן ההורים הביולוגיים, סביר שמדובר בפגם גנטי שהופיע לראשונה אצל הילד החולה. אפשרות נדירה יותר שתוארה במקרים בודדים של IDDDFP (למשל על ידי Bayanbold et al., 2023) היא שהחולה ירש את הוריאנט מהורה עם מוזאיקה. במצב של מוזאיקה (פסיפס גנטי) קיימות בגופו של אדם שתי אוכלוסיות תאים או יותר הנבדלות במטען הגנטי שלהן. הפסיפס הגנטי אצל ההורה נוצר מכך שלאחר ההפריה ובעת ההתפתחות העוברית של אותו הורה התרחש שינוי גנטי, שגרם להופעת הוריאנט מחולל המחלה רק בחלק מתאי גופו של ההורה. במצב בו המוזאיקה היא בתאי הנבט של ההורה - התאים מהם מתפתחים תאי הזרע בזכר והביציות בנקבה - עלול להיוולד צאצא חולה שנוצר מהפריה של תא מין שנושא את הוריאנט מחולל המחלה. יש לשים לב שבדיקת דנ"א של תאי הדם הלבנים בהורה לא בהכרח תזהה מקרים של מוזאיקה שכן התאים הנדגמים לא בהכרח יהיו חלק מאוכלוסיית התאים הפגועים. בשל האפשרות של מוזאיקה בתאי הנבט אצל אחד ההורים, גם כאשר לא מזוהה הווריאנט מחולל המחלה בתאי הדם הלבנים של ההורים הסיכון להישנות המחלה אצל אחיו של חולה נחשב גבוה מבאוכלוסייה הכללית. הזמן האופטימלי לפנייה לייעוץ גנטי הוא לפני ההיריון. ראוי להציע ייעוץ גנטי, כולל דיון בסיכונים לצאצאים והאפשרויות הקיימות להעמדת צאצאים, למבוגרות ומבוגרים צעירים חולים או בסיכון. בייעוץ גנטי דנים בדרך כלל באפשרויות הקיימות, ביניהן ביצוע בדיקות טרום לידה ואבחון גנטי טרום השרשה.