פרטי המחלה Transketolase deficiency (TKT)

תסמונת חסר באנזים טרנסקטולז מערבת קומה נמוכה, עיכוב שכלי-התפתחותי, מומים מולדים בלב, עכירות עדשה (קטרקט) שמופיעה בגיל צעיר והפרעות דלקתיות (נקראת בקיצור גם SDDHD). התסמונת נגרמת מחסר של שני עותקי הגן TKT, המכיל את ה״מתכון״ הגנטי לייצור אנזים בשם טרנסקטולז. אנזים זה הוא בעל תפקיד חשוב בתהליך מטבולי שנקרא ״מסלול הפנטוז-פוספט״ (pentose phosphate pathway). מסלול הפנטוז פוספט הוא תהליך חילוף חומרים שמאפשר לתאי הגוף להתמודד עם צרכים משתנים. בהתאם לצורכי התא בכל רגע, המסלול מנתב גלוקוז-6-פוספט (סוכר עם קבוצת זרחן) לייצור NADPH, ייצור אנרגיה או ייצור דנ״א ורנ״א. מסלול הפנטוז פוספט כולל שתי פאזות - פאזה חמצונית ופאזה לא-חמצונית. בפאזה החמצונית נוצרות מולקולות NADPH, שחשובות לבניית מולקולות גדולות כמו חומצות שומן וכולסטרול, וכן מגנות על התא מנזקי חמצון. בפאזה הלא-חמצונית מומרים סוכרים עם 5 פחמנים (סוכרים מסוג פנטוז) לתוצרים שונים. אם יש צורך בייצור דנ״א או רנ״א הסוכרים מומרים לריבוז-5-פוספט שמשמש לייצור נוקלאוטידים – אבני הבניין של דנ״א ורנ״א. אם לעומת זאת יש מחסור באנרגיה, הסוכרים מומרים לחומרים שמשתלבים בתהליך ייצור האנרגיה גליקוליזה. מחלות גנטיות אחרות הפוגעות במסלול הפנטוז-פוספט מוכרות יותר, כמו חסר באנזים G6PD שמעורב בפאזה החמצונית (חסר זה קיים אצל מאות מיליוני אנשים, ביניהם יהודים שמוצאם מארצות המזרח ובמיוחד כורדיסטאן ועיראק). האנזים טרנסקטולז מעורב בפאזה הלא-חמצונית של מסלול הפנטוז-פוספט והיא מעוכבת כשהוא חסר. בשנת 2016 תוארו 5 חולים עם התסמונת ב-3 משפחות בלתי קשורות, אשר שתיים מהן ממוצא יהודי אשכנזי (Boyle et al., 2016). החולים התאפיינו כולם בקומה נמוכה פרופורציונלית (עם פרופורציה תקינה בין הגו והגפיים), עיכוב שכלי התפתחותי ומומים מולדים בלב. במשפחה ממוצא אירופי אובחנה ילדה חולה בת 8 שנים. היא נולדה בשבוע 37 עם משקל לידה, אורך והיקף ראש נמוכים. היו לה קשיים בהנקה עקב מתח שרירים נמוך של שרירי הפה. נצפה אצלה עיכוב ברכישת אבני הדרך ההתפתחותיות המוקדמות – היא ישבה ללא תמיכה לראשונה בגיל 7 חודשים, החלה ללכת בגיל 17.5 חודים ודיברה מעט עד גיל 3 שנים. בשל חשש מהיפראקטיביות, אי-קשב ועיכוב ברכישת יכולות דיבור ושפה, בוצע לה אבחון התפתחותי מקצועי בגיל חמש שנים, שהראה IQ של 87. אחותה (בת חמש שנים בעת כתיבת המאמר) זוהתה גם כן כחולה בתסמונת. בעקבות מחלה לבבית מולדת שזוהתה אצל האחות הצעירה, בוצעה לאחות הבוגרת יותר בדיקת אקו-לב, וזוהתה אי-ספיקה של מסתם אבי העורקים ברמת חומרה נמוכה (trace aortic regurgitation) ועורק כלילי ימני שהמוצא שלו שונה מבדרך כלל. בבדיקה גופנית בגיל 7 נותרו משקלה וגובהה מתחת לאחוזון הראשון (נמוכים יותר מ-99% מבנות גילה), למרות רמות הורמון גדילה תקינות. כמו כן, זוהו אצלה תווי פנים עם שינויים מבניים קלים, שכללו מרחק מוגדל בין העיניים (hypertelorism). אצל אחותה הצעירה זוהו ביטויי מחלה דומים. היא נולדה כמעט בשבוע 37 עם משקל לידה, אורך והיקף ראש נמוכים. בלידה היא התאפיינה במיימת כללית – נפיחות ברחבי הגוף בשל הצטברות נוזלים. באקו-לב התגלו אצלה: פגם במחיצה השרירית שבין חדרי הלב (VSD); מצב בו המעבר בין שני העורקים הגדולים לא נסגר לאחר הלידה אלא נותר פתוח (patent ductus arteriosus); ופגם במחיצה שבין עליות הלב (ASD). היא התמודדה גם כן עם עיכוב התפתחותי, שבעקבותיו החלה ללכת בגיל 18 חודשים ורכשה יכולת דיבור בגיל 3 שנים. בגיל 5 משקלה וגובהה היו שניהם באחוזון הראשון. גם אצלה זוהו תווי פנים עם שינויים מבניים קלים, שכללו מרחק מוגדל בין העיניים (hypertelorism). במשפחה ממוצא יהודי אשכנזי זוהתה חולה בת 20 שנה. היא נולדה בשבוע 40 עם משקל לידה מעט נמוך (0.9 סטיות תקן), אורך קצר (בסטיית תקן אחת) והיקף ראש מעט נמוך (ב-0.3 סטיית תקן). בתקופת הינקות אובחנו אצלה מספר מומים מולדים בלב: פגם במחיצה הבין-חדרית בלב (VSD); שארית של פתח עוברי שקיים בין עליות הלב ולא נסגר באופן תקין (PFO); ו- patent ductus arteriosus(PDA). בגיל 13 שנים היא פיתחה קטרקט בשתי העיניים, שדרש ניתוח. בעיות רפואיות נוספות כללו דלקת מתמשכת וחמורה בעפעף ובלחמית (blepharoconjunctuvitis) ודלקת של האוביאה (uveitis), וכן דיווח על צואה רכה בעבר. מבחינה התפתחותית היא סבלה מעיכוב משמעותי, לא הביעה את עצמה במילים וכישוריה הוגדרו כתואמים לגיל 6 שנים. זוהו אצלה התנהגויות של פגיעה עצמית, עצבנות, התנהגויות חזרתיות ללא מטרה ברורה (סטריאוטיפיות) ונטייה לטורדנות כפייתית. בגיל 20, גובהה, משקלה והיקף ראשה נמצאו כולם משמעותית מתחת לאחוזון הראשון. גובהה היה נמוך ב-5.4 סטיות תקן מהממוצע, משקלה ב-3 סטיות תקן והיקף ראשה ב-2.6 סטיות תקן. הורמון גדילה ומדדים קשורים היו כולם תקינים. תווי הפנים שלה כללו שינויים מבניים (דיסמורפיה), ביניהם: אוזניים שהמנח שלהן מסובב לאחור; שוליים עליונים של האוזניים שהם שטוחים ופחות בולטים מבדרך כלל (flattened superior helices); גבות מלאות ורחבות שנפגשות באמצע (synophrys); גשר אף מעט פחות בולט מהרגיל (יותר שטוח); ומעט בליטה קדימה של הלסת התחתונה ביחס לעליונה (slight underbite). אחיה בן ה-11 אובחן גם הוא כחולה. הוא נולד בשבוע 38.5 במשקל לידה שנמוך ב-1.1 סטיות תקן מהממוצע ואורך נמוך ב-0.6 סטיות תקן. אובחנו אצלו שני מומים מולדים במחיצה שמפרידה בין חדרי הלב. בשל מתח שרירים נמוך מהתקין (היפוטוניה) הוא נדרש להיעזר בסד שיקומי לשתי הרגליים התחתונות (ankle-foot orthotics). הוא התמודד עם צואה רכה כרונית ודלקת עור כרונית המערבת פעילות יתר של בלוטות החלב וגורמת לקשקשת (seborrheic dermatitis). דווח אצלו על עיכוב התפתחותי חמור ואי-יכולת הבעה במילים. בגיל 10 שנים ו-4 חודשים משקלו וגובהו היו מתחת לאחוזון הראשון – גובה נמוך מהממוצע ב-5.2 סטיות תקן, משקל ב-3.4 סטיות תקן והיקף ראש ב-3.8 סטיות תקן. תווי הפנים שלו כללו כמה שינויים מבניים קלים, כולל אף שטוח, רחב וקצת נוטה כלפי מעלה (upturned) פילטרום שטוח ושפה עליונה דקה. במשפחה נוספת ממוצא יהודי אשכנזי זוהתה חולה בת 24 שנים. היא נולדה במועד אך קטנה מהמצופה לפי שלב ההיריון. משקל הלידה שלה היה נמוך ב-1.8 סטיות תקן מהממוצע, האורך ב-1.6 סטיות תקן והיקף הראש ב-1.8 סטיות תקן. מומים במחיצה הלבבית זוהו בלידה. גם היא חוותה עיכוב בהשגת אבני דרך התפתחותיות – היא החלה ללכת בגיל 24 חודשים ולדבר בגיל 30 חודשים. בגיל 7 שנים היא אובחנה עם הפרעת קשב ופעלתנות יתר (ADHD) ובגיל 12 אובחנה אצלה עכירות של העדשה (קטרקט) בשתי העיניים ומצב מתמשך של פזילה. בגיל 16 נמדד אצלה IQ של 75, וזוהו אצלה התנהגויות ילדותיות ויכולת לקויה לזהות רמזים חברתיים. היא הפגינה התנהגויות חזרתיות של כסיסת ציפורניים וחיטוט בעור. בגיל 18 היא אובחנה עם אי-ספיקה של הלבלב האקסוקריני (שתפקידו להפריש למערכת העיכול מיצים החשובים לפירוק מזון), דלקת לבלב וסוכרת התלויה באינסולין. עוד זוהו אצלה כבד מוגדל ועשרות ציסטות קטנות (שקיקי נוזל) בכליה. בגיל 20 היא אובחנה עם דלקת בקשתית העין והחלק הקדמי של ה- ciliary body (anterior uveitis), שלוותה במשקעי צבע (פיגמנט) בעדשת העין. הייתה אצלה הפחתה בחדות הראייה בשני הצדדים ובצקת (הצטברות נוזלים) בעצב הראייה בצד אחד. בעת כתיבת המאמר, הגובה המשקל והיקף הראש שלה היו כולם באחוזון הראשון או תחתיו. תווי הפנים שלה כללו קו שיער קדמי ואחורי נמוכים מבדרך כלל, מצח בולט, שיערות עבות, עיניים בולטות, מרחק קצר בין העיניים (hypotelorism), קצה אף רחב, חך צר, אוזניים קטנות וכפות ידיים ורגליים קטנות. רמות הורמון הגדילה היו תקינות.