פרטי המחלה Camurati-Engelmann Disease

מחלת Camurati-Engelmann (CED) מתאפיינת בצמיחה עודפת של רקמת עצם (hyperostosis) בעצמות הארוכות ובעצמות הגולגולת, חולשה בשרירים הקרובים למרכז הגוף (פרוקסימליים), ליקוי בהתפתחות השרירים, כאבים בגפיים, הליכה על בסיס רחב (בפישוק רגליים), הליכה מתנדנדת מצד לצד וכוויצויות מפרקים (מצב שבו גפה מתקבעת בתנוחה מסוימת וטווח התנועה שלה מוגבל). החולים נוטים להתעייף בקלות ממאמץ ולסבול מכאבי ראש וכאבי עצמות. סקירה של 306 חולים שדווחו בספרות הרפואית העלתה שתסמיני המחלה יכולים להופיע בגילים שונים , מהלידה ועד 76 שנים, ושהגיל הממוצע להופעת התסמינים הוא 13.4 שנים. אצל חולים קשים יחסית, נצפים בשלב מאוחר יחסית בחיים תווי פנים אופייניים, הכוללים: היקף ראש גדול, מצח מתבלט (frontal bossing), הגדלה של עצם הלסת התחתונה, בליטה של העין החוצה (proptosis) וצביטה של עצבי הגולגולת (לחץ המפריע לפעילותם) הגורמת לשיתוק פנים. בקרב החולים הידועים, חולשה של השרירים הקרובים למרכז הגוף הופיעה בכשני שלישים מהמקרים (62%-67%), הליכה על בסיס רחב ומתנדנדת ב-48%-79% מהמקרים, כוויצויות מפרקים בכ-43% מהמקרים, נטייה להתעייף בקלות בכמחצית מהמקרים (54%), כאב עצמות ב-68%-100% מהמקרים, ירידה בשמיעה ב19%-54% מהמקרים וכאבי ראש בכרבע מהמקרים. ביטויי המחלה במערכת השלד והשרירים כוללים ירידה במסת השריר וחולשה, שבולטות בעיקר בחלק העליון של הרגליים. כתוצאה מכך, נצפה אצל החולים קושי בקימה ממצב ישיבה. כמו כן, דווח אצל החולים עיכוב במועד תחילת ההליכה בינקות. אצל חלק מהחולים נצפים מאפיינים גופניים שדומים לתסמונת מרפן (marfanoid habitus), הכוללים ירידה גם במסת השריר וגם ברקמה התת-עורית, באופן שמביא ל-BMI נמוך. החולים עשויים לסבול מקימור מוגבר פנימה של הגב התחתון (lumbar lordosis), גיבנת (kyphosis), עיקום של עמוד השדרה לאחד מצדי הגוף (עקמת), זווית גדולה מהתקין בין צוואר הירך וגוף עצם הירך (coxa valga), פריקה של ראש עצם החישור (radial head dislocation), קריסה פנימה של הברכיים כך שהשוקיים מפושקות לצדדים (genu valgum), כיפוף של הבוהן בכף הרגל לכיוון האצבעות האחרות (בוהן קלובה) וכף רגל שטוחה (פלטפוס). חומרת כאב העצמות אצל חולים שונים מצויה בטווח שבין קלה (שאינה דורשת טיפול) וקשה (שדורשת שיכוך כאב באמצעות תרופות נרקוטיות). הכאב מתואר כקבוע ומורגש ביותר ברגליים. הכאב מחמיר לעיתים קרובות בעת פעילות גופנית, במצבי סטרס ובמזג אוויר קר. רבים מהחולים חווים מפעם לפעם התקפים של כאב חמור אשר משבית אותם. אצל חלק מהחולים כאב העצמות הוביל לפגיעה ביכולת ללכת באופן עצמאי. גופי העצמות של החולים מוגדלים ולעיתים ניתן לחוש זאת במישוש. כ-52% מהחולים מדווחים על תחושת כאב בעת מישוש העצמות. ישנם גם אירועים של התנפחות הגפיים, אודם וחום. מחקר על המהלך הטבעי של המחלה הבחין כי ייתכן שחומרת כאב העצמות פוחתת אצל החולים בבגרותם (Hughes et al 2019). אצל שלושה אחים חולים, אף על פי שמדדי צפיפות העצם באזור האגן וצוואר הירך היו גבוהים מהתקין, חוזק העצם שנמדד היה נמוך מהתקין (נמדד בשיטת impact microindentation). הירידה בחוזק העצמות לא הייתה מובהקת סטטיסטית בשל המדגם הקטן במחקר. לא דווחה נטייה מוגברת לשברים בעצמות אצל החולים, אך תהליך הריפוי של שברים עשוי להיות איטי מהקצב התקין. הביטויים הנוירולוגיים של המחלה כוללים התקשות או עיבוי של העצם (sclerosis) סביב הפתחים דרכם יוצאים מהגולגולות עצבי הגולגולות. תופעה זו עלולה להוביל ללחץ ישיר על עצבי הגולגולת השונים או לפגיעה בכלי הדם המזינים אותם. פגיעה בעצבי גולגולת מתרחשת בכ-38% מהחולים והנזקים העיקריים הם ירידה בשמיעה, בעיות ראייה ושיתוק פנים. הירידה בשמיעה עשויה להיות ממקור תחושתי-עצבי (sensorineural), כלומר בשל בעיה באוזן הפנימית או בעצב השמיעה ושיווי המשקל. לחלופין, היא עשויה לנבוע מבעיה בהעברת גלי הקול (conductive), כלומר בעיה באוזן החיצונית, עור התוף או האוזן התיכונה. ב-CED באופן ספציפי, בעיה בהעברת הקול יכולה להיגרם מהיצרות של תעלת השמע החיצונית, הפרעה לעצמות האוזן התיכונה (bony encroachment of the ossicles), או היצרות של החלון הסגלגל או החלון העגול (קרומים המפרידים בין האוזן התיכונה והפנימית ומאפשרים את העברת הקול). ירידה בשמיעה ממקור תחושתי-עצבי אצל חולי CED יכולה לנבוע מהיצרות של מבוא-השמיעה הפנימי (internal auditory canal) ולחץ על עצב השמיעה או אספקת הדם שלו. דווחו אצל כמה חולים גם הפרעות שיווי המשקל, כולל טינטון וורטיגו (סחרחורת). בנוסף, המחלה עלולה לפגועה בארובת העין ולגרום לטשטוש ראייה, בליטה של העין החוצה (proptosis), בצקת ראש עצב הראייה, עיניים דומעות (דמעת, epiphora), פגיעה בעצב הראייה (גלאוקומה), תזוזה של גלגל העין ממקומו התקין (subluxation of the globe) והיפרדות רשתית. היפרדות רשתית היא ניתוקה של הרשתית, השכבה שממירה אור לאותות עצביים, מהרקמות וכלי הדם המזינים אותה. צמיחה עודפת של עצמות הגולגולת (calvarial hyperostosis) עלולה להוביל ללחץ תוך גולגולתי מוגבר, כאבי ראש כרוניים שעשויים להיות חמורים והתבלטות של המצח (frontal bossing). אצל אחת החולות, לחץ תוך גולגולתי כרוני הוביל לפגיעה בעצמות הגולגולת ובגיל 57 התרחשה פריצה החוצה של שק המכיל רקמת מוח ואת וקרומים המקיפים אותה מבעד לפתח בגולגולת (meningoencephalocele). גם לאחר שמבצעים ניתוח להורדת הלחץ התוך גולגולתי, עלולה להתרחש אצל החולים שוב צמיחה עודפת של העצמות ועלייה חוזרת בלחץ התוך גולגולתי. במקרים נדירים דווח על קלונוס (סדרת התכווצויות שרירים מהירות ולא רצוניות), אובדן תחושה, דיבור מבולבל, הפרעת בליעה (דיספגיה), חוסר שליטה בסוגרים במערכות העיכול והשתן והפרעה בקואורדינציה של תנועות רצוניות עקב פגיעה במוח הקטן (אטקסיה צרבלרית; ביטוי קליני שכיח שלה הוא הליכה לא יציבה). למחלה ישנם גם ביטויים במערכת האנדוקרינית, שהיא מערכת של בלוטות המייצרות ומפרישות הורמונים לדם. אצל מספר חולים זוהתה תת-פעילות של בלוטת יותרת המוח, האחראית בין הייתר לייצור הורמון גדילה (GH), הורמוני מין גונדוטרופינים (LH ו-FSH) והורמון ACTH שמגרה הפרשת הורמונים קורטיקוסטרואידים מבלוטת יותרת הכליה (אדרנל). בעקבות זאת, נצפו אצל החולים קומה נמוכה, עיכוב בהתפתחות המינית וחוסר קורטיזול. הסיבות לפגיעה בפעילות בלוטת יותרת המוח הן ככל הנראה התעבות העצם בבסיס הגולגולת שגורמת להקטנת הגומחה שעליה יושבת בלוטת יותרת המוח (Sella Turcica) ו/או לחץ על הבלוטה בעקבות עלייה בלחץ התוך גולגולתי. לצד סיבות אלו, תת-פעילות בלוטת יותרת המוח יכול להיגרם ישירות בעקבות האופן שבו הפעלת יתר של TGFβ1 משפיעה על הבלוטה. ירידה בתפקוד האשכים והשחלות (היפוגונדיזם) ופגיעה בהתפתחות המינית מוסברים לא רק על ידי הפגיעה בבלוטת יותרת המוח, אלא גם על ידי ירידה ברקמת השומן בגוף והשלכות ישירות של TGFβ1 על השחלות. לצד כל אלה, בלוטת יותרת המוח אחראית להפריש הורמון מעורר בלוטת התריס (TSH) ובמקרים נדירים של המחלה דווח שהיא גורמת לתת פעילות בלוטת התריס. תת-תריסיות אצל חולי CED עשויה להיות גם תוצאה של מחלה אוטואימונית (מתקפה של מערכת החיסון על תאים עצמיים). לילדים עם CED בדרך כלל אין תווי פנים אופייניים בולטים. אצל חולים מבוגרים עם מחלה קשה יחסית, סקלרוזיס של עצמות הגולגולת עלול לגרום להיקף ראש גדול מהתקין ((macrocephaly, מצח בולט, עצם לסת תחתונה מוגדלת, בליטה של העין החוצה ולחץ על עצבי הגולגולת שעלול להוביל לשיתוק פנים. ביטויים פחות שכיחים שלCED כוללים אנמיה (שנובעת ככל הנראה מהיצרות החלל המדולרי בעצמות, החלל שבו מצוי מח העצם המייצר את תאי הדם), הגדלה של הכבד והטחול, הידקקות של העור (atrophic skin), הזעת יתר של כפות הידיים והרגליים, עיכוב בבקיעת השיניים, ולעיתים עששת שיניים חמורה. Ribbing disease היא מחלה של התעבות העצמות הארוכות, ולא רואים הבדל בינה לבין CED בבדיקות רדיולוגיות. מחלת Ribbing מתבטאת בדרך כלל בכאבי עצמות המופיעים לאחר גיל ההתבגרות. כיום ידוע שהיא נגרמת במקרים רבים על ידי וריאנטים מחוללי מחלה בגן TGFβ1 ולכן היא למעשה סוג של CED. אוסטאובלסטומה (גידול שפיר בעצם) בעצם החישור (רדיוס) באזור שרחוק ממרכז הגוף וכן אנכונדרומה (גידול שפיר ורדום בעצם, שבו אזור בעצם מוחלף ברקמת סחוס) בזרת, זוהו כל אחד אצל חולה אחד עם אבחנה של CED. אבחנותיהם של חולים אלו התבססו על הביטויים הקליניים של המחלה וצילומי רנטגן, ללא זיהוי של וריאנט מחולל מחלה בגן TGFβ1. תואר ב-GeneReviews מקרה של נער עם CED שנפטר לאחר קרע (dissection) של אבי העורקים העולה, אשר היה מורחב מהרגיל. עד כה לא ידוע האם הרחבת אבי העורקים היא ביטוי נדיר של CED או לא ונושא זה מצוי במחקר. כרגע אין המלצה על בדיקות שגרתיות של אבי העורקים. חולה אחת שחוותה הקלה במצבה בעקבות טיפול בסטרואידים, חוותה גם הפחתה בכאב העצמות ושיפור בכוח השריר במהלך ההריון, מה שאפשר במקרה שלה להפסיק את הטיפול בסטרואידים במהלך ההריון. בדיקת מיפוי עצמות עם החומר הרדיואקטיבי MDP שבוצעה כמה שעות לאחר לידת הילד השני שלה הראתה ירידה בפעילות המטבולית בעצם לעומת הדמיות לפני ההיריון ו-6 שבועות אחרי הלידה.