פרטי המחלה Gaucher disease מחלת גושה

מחלת גושה נגרמת משינוי גנטי (וריאנט) בגן GBA1 שמקודד לאנזים גלוקוצרברוזידאז, אשר גורם לירידה בפעילות האנזים. כל אחד מההורים מוריש לצאצא עותק אחד של גן זה. המחלה מועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית, כך שאדם יחלה רק אם יש אצלו וריאנט מחולל מחלה בשני עותקי הגן GBA1. תפקידו של האנזים גלוקוצרברוזידאז הוא לחתוך את הסוכר גלוקוז החוצה מהחומר הליפידי-סוכרי גלוקוצרברוזיד (סוג של גליקוליפיד). תוצרי פירוק זה הם צרמיד וגלוקוז חופשי. האנזים גלוקוצרברוזידאז מצוי בתא קשור לממברנה של הליזוזום, אברון שאחראי על פירוק מולקולות. במחלת גושה, כאשר פעילות האנזים פגועה, מצטבר בליזוזום גלוקוצרברוזיד לא מפורק. מקורות מרכזיים של גלוקוצרברוזיד בגוף הם פירוק של תאי דם שהזדקנו ופסולת מרקמות שהתפרקו. חלק ניכר מהגלוקוצרברוזיד שמצטבר במחלת גושה נאגר במקרופאגים – תאים שבולעים תאים מתים ופסולת. מקרופאגים שהצטברו בהם גליקוליפידים אצל החולים מכונים ״תאי גושה״ והם ממלאים ודוחקים את הרקמה התקינה והמתפקדת של מח העצם, הטחול, הכבד, העצמות ועוד. למרות שבמחלת גושה (GD) ישנו טווח רחב של ביטויי מחלה שונים, מבחינים בין שלושה סוגים קליניים עיקריים: מחלת גושה מסוג 1, שלא מתבטאת בפגיעה במערכת העצבים המרכזית ומחלת גושה מסוגים 2 ו-3 שפוגעת ישירות במערכת העצבים המרכזית. אצל כ-70%-100% מהחולים במחלת גושה מסוג 1 (GD1) ישנה פגיעה בעצמות שניתן לזהות בהערכה קלינית או בבדיקת דימות. ההשפעה על העצמות משתנה בין החולים, החל מירידה בצפיפות המינרלים בעצם (אוסטאופניה) ללא תסמיני מחלה אחרים, דרך מוקדים של ירידה בצפיפות העצם והרס שלה או של עלייה בצפיפות העצם, התעבות והתקשחות של העצם (focal lytic or sclerotic lesions) ועד לנמק עצם. הפגיעה בעצמות יכולה לגרום להתקפים חריפים או למצב כרוני של כאב עצמות וכן לשברים בעצמות. ביטוי נוסף של המחלה הוא קריסה תת-כונדרלית של מפרקים, כלומר קריסה של העצם הספוגית הנמצאת מתחת לסחוס המפרקי, אשר יכולה בתורה לגרום לדלקת מפרקים ניוונית (שהיא לרוב הפגיעה המגבילה ביותר אצל חולי GD1). כאב עצמות אקוטי עשוי להופיע במשברים (bone crises) או כאפיזודות של כאב עצמות עמוק, המוגבל בדרך כלל לגפה או מפרק בודד. הכאב מלווה לעיתים בחום גבוה, עלייה בספירת תאי הדם הלבנים (לויקוציטוזיס) ותרבית דם סטרילית (ללא חיידק או פטרייה). האזור הפגוע עשוי להיות נפוח וחם למגע. בדיקות דימות עשויות להראות סימנים לבצקת (הצטברות נוזלים) מקומית או דימום. כמו כן, צילום רנטגן יכול להראות הרמה של הפריאוסט בעקבות הדלקת (הרמה של קרום העצם – רקמת חיבור צפופה שעוטפת אותה). מצב גנטי זה עשוי להיות דומה לזיהום של העצם (למשל בחיידק) ולכן מכונה גם pseudo-osteomyelitis. עצם ארוכה תקינה מורכבת מגוף בצורת צינור דק המתרחב בקצותיו. צילומי רנטגן אצל חולי GD1 עשויים להראות בעיה בהבשלה של צורת הצינור התקינה (undertubulation), שמופיעה באופן ספציפי בעצם הירך באזור שרחוק ממרכז הגוף (עצם הירך הדיסטלית). התוצאה היא עיוות מבני שמכונהerlenmeyer flask configuration. כמו כן, צילום רנטגן יכול להראות ספיגה (הרס) של המשטח הפנימי של קליפת העצם (endosteal scalloping) בעקבות הסננה של תאים למח העצם (מילוי שלו בתאי גושה). סריקת MRI יכולה לחשוף את היקף ההסננה של תאים למח העצם, להראות כמה מח העצם הצטלק (פיברוזיס) וכן לחשוף מצב של הפרעה לאספקת הדם למח העצם (אוטם). ככלל, הפגיעה במח העצם מתחילה בעצמות המצויות בשלד הצירי (שכולל את הראש והגו) ואז מתרחבת לשלד התוספי (עצמות הגפיים ועצמות שחשובות להנעה של הגפיים). לעיתים קרובות הפגיעה קשה יותר ברגליים ונוטה להיות משמעותית יותר באזורים שקרובים יותר למרכז הגוף (פרוקסימליים). לוחיות הגדילה בקצות העצמות הארוכות בדרך כלל לא פגועות במחלה, מלבד בשלב מתקדם. בדיקת צפיפות עצם מבוצעת על מנת להעריך באופן כמותי את הידלדלות המינרלים בעצם (אוסטאופניה). הפגיעה בעצמות עשויה להיות ברמת חומרה שונה מהפגיעה במערכת הדם של אותו חולה או באיברים הפנימיים (הכבד והטחול). על אף ש-גושה מסוג 1 (GD1) לא פוגעת ישירות במערכת העצבים המרכזית, סיבוכים נוירולוגיים משניים יכולים להופיע אצל החולים, למשל לחץ על חוט השדרה או שורשי העצבים. סיבוכים אלו הם משניים מכיוון שהם תוצאה של פגיעת המחלה בעצמות (דלדול עצם קשה ושברי דחיסה בעמוד השדרה וכן תסחיף שנוצר עקב שבר בעצמות הארוכות), או של בעיה בקרישת הדם אצל החולים (הגורמת לדימום חוט-שדרתי). דווחו מקרים של נוירופתיה פריפרית (פגיעה במערכת העצבים ההיקפית) בקרב חולי GD1, שניכרת בבדיקות רפואיות, אך במרבית המקרים היא ברמה תת-קלינית (ללא תסמינים או עם ביטוי קל ביותר). כאשר נוירופתיה פריפרית היא סימפטומטית חשוב לבצע הערכה רפואית ולבדוק הסברים אפשריים אחרים (מלבד GD), כמו למשל חסר ויטמין B12. בקרב חולי GD1 גודלו של הטחול מוגדל ועשוי להגיע ל-3,000-1,500 סמ״ק במבוגרים בהשוואה ל-50 עד 200 סמ״ק במצב התקין. אוטם (הפרעה באספקת הדם) בטחול יכול לגרום לכאב בטן חריף. לעיתים נדירות עלול להתרחש קרע בטחול ודימום מסכן חיי שמצריכים התערבות כירורגית דחופה. כבד מוגדל הוא גם כן ממצא שכיח, בעוד שחמת וכשל כבד הם נדירים. כמעט כל החולים ב-GD שאינם מטופלים סובלים מציטופניה (ירידה במספר תאי הדם מסוג אחד או יותר). אנמיה (רמה נמוכה של תאי דם אדומים), רמת טסיות נמוכה (טרומבוציטופניה) ורמת תאי דם לבנים נמוכה (לויקופניה) עלולות להופיע יחד או בנפרד. דפוס הציטופניה שמופיע אצל חולה תלוי במצב הטחול, ופעילות יתר של הטחול (היפרספלניזם) קשורה לפנציטופניה (ירידה במקביל במספר תאי הדם הלבנים, הטסיות ותאי הדם האדומים). ירידה במספר טסיות הדם (טרומבוציטופניה) יכולה לנבוע מפעילות יתר של הטחול, אגירת יתר של טסיות בטחול על חשבון שחרורן למערכת הדם (splenic pooling) או מפגיעה במח העצם (הסננה של תאי גושה למח העצם ואוטם). תוארו בקרב החולים גם מקרים של טרומבוציטופניה אימונית, כלומר כזו שנגרמת מכך שמערכת החיסון מייצרת נוגדנים כנגד טסיות הדם, וחשוב לקחת אפשרות זו בחשבון כאשר חולה סובל מטרומבוציטופניה מתמשכת למרות שהוא מקבל טיפול ממוקד ל-GD. טרומבוציטופניה עלולה להיות מלווה בנטייה לפתח חבורות בקלות או לדמם, בייחוד לאחר טראומה, ניתוח או בהריון. אם לחולה יש גם הפרעת קרישה הסיכון לדימום מוגבר. אנמיה יכולה לנבוע מפעילות יתר של הטחול, דילול-דם (למשל בהריון), חסר ברזל, חסר ויטמין B12 וממחלת גושה מתקדמת. במחלה מתקדמת יכולה להתרחש ירידה בייצור של תאי דם אדומים בשל כשל מח עצם, שנגרם מהסננה של תאי גושה הממלאים את מח העצם ומהפרעה באספקת הדם אליו (אוטם מדולרי). הירידה בספירת תאי הדם הלבנים היא רק לעיתים נדירות חמורה מספיק להצריך טיפול. דווחו מקרים של חולים עם פגיעה בתפקוד נויטרופילים (הסוג השכיח ביותר של תאי דם לבנים ובעלי תפקיד חשוב בהתמודדות עם חיידקים ופטריות). אצל החולים יכולות להופיע הפרעות קרישת דם מסוגים שונים. קרישה תוך-כלית מפושטת (DIC) היא מצב שבו נוצרים בו-זמנית קרישי דם בכלי דם רבים והם נחסמים, ובו בזמן מתפתחת נטייה לדמם בקלות משום שמאגרי הטסיות וגורמי הקרישה התרוקנו. אצל חולי גושה עשויה להופיע DIC בדרגת חומרה נמוכה. כמו כן, עשויים להופיע חסרים מולדים בגורמי קרישה ספציפיים. אצל אשכנזים נפוץ חסר בפקטור קרישה 11. מחקר שבוצע בהשתתפות חולי GD1 ממצרים זיהה הפרעות מגוונות יותר ברמות של גורמי הקרישה (פיברינוגן ופקטורים 2, 7, 8, 10 ו-12). גם אם מספר טסיות הדם תקין, לחולים עשויה להיות בעיה באגרגציה של טסיות הדם (תהליך ההדבקה שלהן זו לזו ליצירת קריש דם) ולכן נטייה לדמם. אבני מרה (cholelithiasis) מופיעות בקרב רבים מהחולים המבוגרים. במדגם של 417 חולים, השכיחות של אבני מרה היתה 32%, והן היו נפוצות יותר בנשים חולות. החוקרים הבחינו כי חולים עם אבני מרה היו מבוגרים יותר מחולים ללא אבני מרה ונטו להיות אספלניים (ללא טחול מתפקד). כמו כן, הם נטו להיות בעלי רמות LDL גבוהות יותר בדם, מחלת גושה קשה יותר, היסטוריה משפחתית של אבני מרה ו-BMI גבוה יותר. מחלת ריאה אצל חולי GD1 היא נדירה, ונצפתה בעיקר בעבר כאשר היה נהוג לבצע כריתה מלאה של הטחול. במקרים ההם דווח על מחלת ריאה אינטרסטיציאלית (מחלה שגורמת לדלקת והצטלקות של הריאה) ועל מיצוק (קונסולידציה) של הנאדיות או של אונות הריאה (מצב בו הרקמה מלאה בנוזל שנוצר בעקבות דלקת). כמו כן, תוארו מקרים של יתר לחץ דם ריאתי עורקי (PAH) אצל חולים עם פגיעה בכבד. מניחים שמצב זה הוא תוצאה של תפקוד ירוד של הכבד בניקוי הדם מגורמים הקשורים למערכת העיכול, אשר בדרך כלשהי מזיקים לשכבת התאים המצפה את כלי הדם (אנדותל) בריאה. יתר לחץ דם ריאתי עורקי עלול להופיע גם אצל חולי GD ללא מחלת כבד, אם כי ברוב המקרים הוא אינו משמעותי קלינית ולא מחריף עם הזמן. במחקר קטן (Lo et al 2011) בהשתתפות 14 חולי גושה עם יתר לחץ דם ריאתי עורקי הגיל החציוני שבו אובחנו עם גושה היה 36 (הטווח היה 22 עד 63 שנים), היו יותר נשים מגברים (יחס 5:2) וכל החולים עם יתר לחץ דם ריאתי עורקי עברו קודם לכן כריתת טחול (בגיל חציוני של 12 שנים). קוצר נשימה וכיחלון (ציאנוזיס), לצד התנפחות של קצות האצבעות וציפורניים קמורות כלפי מטה (digital clubbing), תוארו אצל חולים עם תפקוד כבד לקוי. סימנים אלה קשורים כנראה לקיומה של hepatopulmonary syndrome אצל החולים. לעיתים התסמינים הללו נגרמים על-ידי מחלה נלווית, למשל תחלואה של חולה גושה גם בדלקת כבד נגיפית. במחקר משנת 2003 (Miller et al) נמצא שחלק מחולי גושה ללא אבחנה של מחלת ריאות עשויים לחוות יכולת מוגבלת לבצע פעילות גופנית ונוטים להתעייף בקלות ממנה. החוקרים ציינו כי הדבר נובע מפגיעה במחזור הדם. מחלת גושה אינה סיבה רפואית להימנע מהריון ולידה, פרט לנשים עם יתר לחץ דם ריאתי עורקי משמעותי. אצל חלק מהחולות האבחנה של גושה מתבצעת לראשונה במהלך ההריון, בשל החמרת הביטויים של המחלה במערכת הדם. לחולי גושה יש סיכון מוגבר למיאלומה נפוצה, סוג של סרטן דם המתפתח מתאי פלסמה בשלים במח העצם. מיחסים סיכון זה להפעלה בלתי מבוקרת של מערכת החיסון לאורך זמן, בשל תגובה של המערכת החיסונית לחומרים המצטברים בגופם של החולים במקום להתפרק. מחקרים אפידמיולוגיים בעבר זיהו בקרב חולי גושה גם סיכון מוגבר לסוגי סרטן נוספים כולל קרצינומה של הכבד, לימפומה שאינה הודג׳קין, מלנומה ממאירה וסרטן לבלב. עם זאת, מחקרים מאוחרים יותר לא הצליחו לזהות עלייה מובהקת בסיכון לסוגי סרטן אלה. בנוסף, חולי גושה עשויים לסבול מהפרעות חיסוניות. ילדים ומבוגרים חולים עשויים להתאפיין בגמופתיה רב-שבטית, שהיא ייצור יתר של נוגדנים מכמה סוגים (classes) שונים. היארעות יתר של גמופתיה חד-שבטית (ייצור יתר של סוג נוגדן יחיד) זוהתה גם כן במבוגרים חולי גושה. לצד הסימנים הפיזיים, חולי גושה מדווחים על סיבוכים פסיכולוגיים בדרגה בינונית עד חמורה, הכוללים דאגה שקשורה לסימנים גופניים (דאגה סומטית) ומצב רוח מדוכא. סימנים שדומים למחלת פרקינסון (פרקינסוניזם) דווחו אצל חלק מחולי GD1 (שאצלם שני עותקים פגומים של הגן GBA1) ואצל נשאים הטרוזיגוטים (שאצלם עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה בגן GBA1). ישנם ממצאים מחקריים שמצביעים על כך שווריאנטים מחוללי מחלה בגן GBA1 ו/או הפרעות במטבוליזם של גלוקוצרברוזיד הם גורמי סיכון לפרקינסוניזם. מחקר משנת 2014 (Alcalay et al) מצא שבקרב חולי גושה שפיתחו מחלת פרקינסון המחלה הופיעה בגיל מוקדם יותר (54.2 שנים בממוצע) מאשר אצל נשאים שפיתחו פרקינסון (65.2 שנים בממוצע). הסיכון לפרקינסון בקרב חולי גושה היה 4.7% בגיל 60 ו-9.1% בגיל 80. הסיכון לפרקינסון היה גבוה יותר אצל חולי גושה ואצל נשאים הטרוזיגוטיים ביחס ליתר האוכלוסייה. עם זאת, ההבדל בין חולים לנשאים לא היה מובהק סטטיסטית (הסיכון מוגבר בשתי הקבוצות). גורמי סיכון גנטיים נוספים עשויים לתרום לסיכון לפרקינסון. במחקר משנת 2023 (Blauwendraat et al) נמצא שישנם שינויים גנטיים (וריאנטים) בגנים אחרים (שאינם GBA1) ששכיחים יותר בקרב חולי GD1 שפיתחו פרקינסון לעומת אלו שלא. וריאנטים אלו ידועים כמגבירים את הסיכון לפרקינסון גם באוכלוסייה הכללית ונכללים במדדים קיימים להערכת הסיכון לפרקינסון. אצל חולי GD1 מזהים לעיתים קרובות גם שינויים מטבוליים. בדרך כלל, ישנן רמות גבוהות מהתקין בסרום הדם של ACE, TRACP, פריטין, chitotriosidase, PARC/CCL18 ו-glucosylsphingosine. לצד זאת, ישנן לעיתים קרובות רמות נמוכות מהתקין בסרום הדם של כולסטרול כללי ושל HDL. כאמור, חולי גושה שאצלם המחלה מתבטאת בפגיעה ישירה (ראשונית ולא משנית) במערכת העצבים המרכזית מסווגים לגושה מסוג 2 (GD2) וגושה מסוג 3 (GD3). בעבר סווגו הנפגעים לסוג 2 או סוג 3 בהתבסס על גיל הופעת הסימנים הנוירולוגיים וקצב התקדמות המחלה. ילדים שאצלם המחלה הופיעה לפני גיל שנתיים, מהלכה היה מהיר, ההתפתחות הפסיכו-מוטורית מוגבלת ולבסוף הם נפטרו בגיל שנתיים עד ארבע שנים סווגו כחולי גושה מסוג 2. גם אצל חולי גושה מסוג 3 המחלה עשויה להופיע בגיל צעיר (אף לפני גיל שנתיים), אך מהלך המחלה איטי יותר והם עשויים להגיע לגילאי שלושים או ארבעים. הבחנות אלה אינן מוחלטות, והולכת ומתגבשת כיום תפיסה שמחלת גושה עם ביטוי נוירולוגי ראשוני לא מתחלקת לשני מצבים בלבד, אלא היא רצף – החל מתנועות מהירות מאוד של העיניים ימינה ושמאלה (horizontal ocular saccades) בצד הקל ועד לבצקת כללית של העובר (hydrops fetalis) בצד החמור. תינוקות חולי GD2 מתאפיינים בסימנים הקשורים לפגיעה בעצבי הגולגולת היוצאים מגזע המוח ובעיקר מהמוח המוארך (סימנים ״בולברים״), כמו שיעול נבחני או סטרידור, פזילה והפרעת בליעה. כמו כן, הם מתאפיינים בסימנים פירמידליים, סימנים של פגיעה במערכת העצבית שאחראית לתנועה רצונית ולכוח הגס של השרירים. סימנים אלו כוללים מנח גוף שבו הראש, הצוואר ועמוד השדרה מקושתים אחורה (מנח דמוי גשר שמכונה opisthotonos), כיפוף לאחור של הראש (head retroflexion), עלייה חריגה בנוקשות השרירים בעקבות כיווץ ממושך שלהם (ספסטיות) ועווית הלסת (טריזמוס). סימנים נוירולוגיים נפוצים אצל חולי GD3 כוללים: פגיעה ביכולת לבצע תנועות רצוניות של העיניים ימינה ושמאלה (oculomotor apraxia), כשל בהתחלה יזומה של תנועות מהירות של העיניים אשר מטרתן לאפשר לראייה להתמקד בעצם חדש במרחב (saccadic initiation failure) וריצוד של העיניים (opticokinetic nystagmus). פגיעה בעצב השלישי (oculomotor nerve), המפעיל כמה משרירי גלגל העין, עשויה להיות הסימן הנוירולוגי היחיד שמופיע אצל חולה גושה כרוני שהולך ומידרדר, ושיש אצלו פגיעה קשה במערכות הגוף (למשל הגדלה מסיבית של הכבד והטחול). אצל חלק מהחולים תוארו התקפים אפילפטיים. סוג אחד שתואר הוא פרכוס טוני-קלוני – התקף אפילפטי כללי במוח שמתחיל באובדן הכרה ונוקשות שרירים וממשיך בהתכווצויות שרירים מהירות ולא רצוניות. סוג אחר הוא אפילפסיה מיוקלונית שמחמירה עם הזמן – ההתקפים הם עוויתות קצרות של שריר או קבוצת שרירים. באחד המחקרים, שכלל 122 חולים, התקפים אפילפטיים ומיוקלוניים זוהו אצל 19 חולים (16%) ושלושה חולים (2%), בהתאמה. דמנציה ואטקסיה (חוסר שיווי משקל וקואורדינציה שמקורם נוירולוגי והם גורמים לתנועה מגושמת של הגפיים) זוהו אצל חולי גושה עם תחלואה נוירולוגית כרונית בשלבים מאוחרים של המחלה. בדיקת ברה (BERA), שבוחנת את הפעילות החשמלית של גזע המוח בתגובה לגירויים קוליים באמצעות EEG, עשויה להראות דפוס גלים חשמליים חריג אצל החולים במחלת גושה שפוגעת במערכת העצבים המרכזית. כמו כן, סריקת MRI מוח עשויה להראות ניוון והתדלדלות קלים של המוח (אטרופיה קלה). יש לשים לב, כי בדיקות EEG, BERA או MRI מוח תקינות אינן שוללות את האפשרות שהנבדק אכן חולה בגושה. נוסף לסוגי המחלה שתוארו, למחלת גושה ישנה צורה טרום לידתית קטלנית. צורה זו מתאפיינת בהגדלה של הטחול והכבד, פנציטופניה (ירידה במקביל במספר תאי הדם הלבנים, הטסיות ותאי הדם האדומים), שינויים מיקרוסקופיים בעור (למשל שינויים בשכבה החיצונית ביותר של האפידרמיס, שנגרמים משינוי ביחס בין גלוקוצרברוזיד לצרמיד חופשי בגוף). המחלה יכולה להופיע קלינית כקשקשת העור (ichthyosiform), כיסוי של העור בקרום מבריק (collodion skin) או בצקת כללית של העובר (hydrops fetalis) שהסיבה לה אינה קשורה למערכת החיסון. קיבעון מפרקים מלידה (ארתרוגריפוזיס) ותווי פנים דיסמורפיים (כלומר עם שינויים מבניים) זוהו בכ-35%-43% מהחולים. תינוקות עם צורה זו של המחלה נולדים בדרך כלל מתים או נפטרים זמן קצר לאחר הלידה. וריאנט חמור נוסף של גושה קשור למיימת ראש, עכירות קרנית (corneal opacities), עיוות מבני בבהונות הרגליים, רפלוקס קיבתי-ושטי, ועיבוי פיברוטי של מעטפות הטחול והכבד (הקפסולות שלהם). ישנה גם מחלת גושה המתבטאת במחלת לב (cardiovascular form) והיא מאפיינת חולים עם שינוי גנטי מסוים בגן GBA1. לחולים אלה יש שני עותקים של וריאנט מחלה p.Asp448His – שינוי של בסיס אחד ברצף הדנ״א של הגן GBA1, שגרם לכך שחומצת האמינו אספרטט הוחלפה בהיסטידין באנזים. וריאנט זה קיים אצל ערבים מג׳נין, יוונים ואלבנים. אצל החולים מופיעה מחלת לב המתבטאת בעיקר בהסתיידות של המסתם הצניפי (מיטרלי) ושל מסתם אבי העורקים, המתפתחת סביב גיל ההתבגרות. סימני מחלה נוספים שיכולים להופיע מוקדם יותר בחיים אצל החולים כוללים: הגדלה קלה של הכבד והטחול, עכירות קרנית (corneal opacities) ושיתוק של שרירי גלגל העין שנובע מפגיעה באזור שמעל לגרעינים בגזע המוח (supranuclear ophthalmoplegia). הצוות הרפואי עלול לפספס סימנים אלו אם לא מחפשים אותם במיוחד. נשאים הטרוזיגוטים (נשאים של עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה בגן GBA1) נמצאים בסיכון מוגבר לפרקינסוניזם. לפי מחקר משנת 2014 (Alcalay et al) הסיכון לפרקינסון בקרב הנשאים היה 1.5% בגיל 60 ו-7.7% בגיל 80 (בהשוואה ל-0.7% ו-2.1%, בהתאמה, בקרב לא נשאים באוכלוסייה הכללית). בחלק מהמקרים נמצא קשר בין סוג השינוי הגנטי בגן GBA1 שגרם למחלה ובין חומרת המחלה והביטוי הקליני שלה. חולים שיש להם לפחות וריאנט מחולל מחלה אחד מסוג p.Asn409Ser (השינוי הגנטי שנפוץ בקרב יהודים אשכנזים ובקרב ספרדים ופורטוגזים) לא מפתחים מחלת גושה עם השפעה ישירה על מערכת העצבים המרכזית (כלומר לא מפתחים GD2 ו-GD3). לצד זאת, הנוכחות של וריאנט מחולל מחלה זה לא מעלימה את הסיכון לפתח פרקינסון. ככלל, חולים עם וריאנט p.Asn409Ser או וריאנט p.Arg535His מתאפיינים במחלה קלה יותר מחולים עם וריאנטים אחרים. משערים שחלק גדול מהיהודים האשכנזים שיש להם וריאנטים מחוללי מחלה מסוג זה הם אסימפטומטיים ולכן לא מאובחנים. בכל זאת, חשוב לנסות לאבחן ולעקוב אחר חולים אלה שכן הם עלולים ללקות במחלה שהולכת ומחריפה עם הזמן. יש לשים לב כי ההתאמה בין סוג השינוי הגנטי לביטוי הקליני של המחלה אינה מושלמת במחלת גושה. מצד אחד, ישנה חפיפה בביטויים הקליניים של וריאנטים גנטיים שונים. מצד שני, יש הבדלים בביטוי הקליני של המחלה אפילו בין שני תאומים זהים חולים (עם אותו שינוי גנטי בדיוק).