פרטי המחלה Niemann-Pick disease type C

מחלת Niemann-Pick type C (בקיצור NPC) נגרמת משינוי גנטי (וריאנט) באחד מהגנים NPC1 או NPC2, המביא לתפקוד חלקי או לאובדן מוחלט של אחד משני החלבונים הללו. חלבונים אלה אחראים יחד להוציא כולסטרול החוצה מהליזוזום וחסר בהם גורם להצטברות חומרים שומניים (ליפידים) בתוך הליזוזום – אברון תאי האחראי לפירוק ומחזור חומרים. בין החומרים המצטברים ניתן למצוא כולסטרול חופשי (unesterified), גלוקוזילצרמיד וגנגליוזידים. ההצטברות מובילה להתפתחות דלקת ולמוות תאי. המחלה מתבטאת אחרת כתלות בגיל שבו היא מופיעה אצל החולה, והיא נוטה להתקדם בתהליך איטי. מחלה טרום-לידתית או בינקות מופיעה בדרך כלל כשילוב של ביטויים קליניים באיברים הפנימיים: הגדלה של הטחול והכבד, צהבת שנגרמת מהפרעה לזרימת נוזל המרה ולעיתים תסנין ריאתי (ממצא בצילום חזה שלפיו יש אזור בריאה שאינו מכיל אוויר באופן תקין). רבים מהתינוקות החולים נפטרים בשלב זה. מבין אלה ששורדים, חלק סובלים ממתח שרירים נמוך (היפוטוניה) ועיכוב בהתפתחות הפסיכו-מוטורית ואילו אצל אחרים המחלה יכולה להפסיק להתבטא לגמרי ולחזור כמחלה נוירולוגית שנים אחר כך. מחלה שמופיעה מאמצע עד סוף הילדות מתחילה כמחלה נוירולוגית. ילדים חולים צעירים יחסית יכולים להתאפיין במתח שרירים נמוך (היפוטוניה) ועיכוב התפתחותי, כשאחר כך מופיעות אטקסיה (חוסר שיווי משקל וקואורדינציה שמקורם נוירולוגי והם גורמים לתנועה מגושמת של הגפיים), הגייה לא מדויקת ופחות מובנת (דיסארטריה) וקושי בבליעה. אצל חלק מהחולים מופיעים גם התקפים אפילפטיים, דיסטוניה (בעיה בוויסות מתח השרירים) וחולשת שרירים פתאומית המופעלת על ידי צחוק (gelastic cataplexy). אף על פי שהפגיעה השכלית עשויה בתחילה להיות עדינה, בסופו של דבר מופיעה דמנציה שהולכת ומחמירה. אצל חולים אלה מוות מדלקת ריאות תשניקית (שנגרמת משאיפת מזון) מתרחש בדרך כלל בשלהי העשור השני או בעשור השלישי לחיים. כאשר המחלה מופיעה בגיל ההתבגרות או בבגרות, התסמינים הראשונים עשויים להיות ביטויי מחלה נוירולוגים שדומים למחלה המופיעה בילדות, אך קצב ההתקדמות שלהם איטי בהרבה ותוחלת החיים ארוכה יותר. במקרים אחרים, התסמינים הראשונים של המחלה בגילים אלה יכולים להיות דמנציה בגיל צעיר או תסמינים פסיכיאטריים. ביטויי המחלה כשהיא מופיעה בכל אחד משלבי החיים תוארו בהרחבה בספרות הרפואית. כשהמחלה מופיעה לראשונה בילודים ותינוקות הביטוי שלה לא ספציפי ולכן האבחון עלול להתפספס כשהבדיקה מבוצעת על ידי קלינאי ללא ניסיון עם המחלה. עם זאת, לעיתים בדיקת אולטרסאונד בשלהי ההיריון מגלה מיימת של העובר (הצטברות יתר של נוזלים בחלל הבטן). ילודים שהמחלה זוהתה אצלם כך בדרך כלל סובלים ממחלת כבד חמורה עם צהבת שנובעת מהפרעה לזרימת נוזל המרה, מיימת עיקשת, ואיברים מוגדלים. במחקר משנת 2023 (Gardin et al) שסקר 34 מקרי עבר של ילדים עם NPC ופגיעה מוקדמת בכבד, נמצא שלכולם היה כבד מוגדל בעת אבחון המחלה, אצל 33 מהם נמצא טחול מוגדל ול-30 הייתה הפרעה לזרימת נוזל המרה (cholestasis). הרמה של חלבון אלפא-עוברי (alpha-fetoprotein) בסרום הדם – סמן ביולוגי למחלה – נמצאה גבוהה מהרגיל ב-17 מ-21 חולים שנבדקו. ארבעה ילדים נפטרו עד גיל חצי שנה ואילו אצל מי ששרדו לאחר גיל זה השתפרה זרימת המרה. אצל החולים מזהים חדירה של ״תאי קצף״ לריאות – תאים שצברו והתמלאו בגופיפי שומן רבים. הביטוי של המחלה בריאות יכול להיות הביטוי העיקרי שלה – אי-ספיקה ריאתית בעקבות בעיה בחילוף הגזים בריאות. לחלופין, הוא יכול להיות ביטוי מחלה משני לפגיעה בכבד. הכבד והטחול מוגדלים בילדים חולים עם מחלת כבד סימפטומטית. אולם מאוחר יותר בילדות, עם גדילתם הכללית של הילדים, ההגדלה של האיברים עשויה להפוך לבלתי ניתנת לזיהוי. ואכן, הגדלת איברים כלל לא מזוהה אצל חולי NPC רבים. תת-קבוצה אחרת של ילדים צעירים חולים מתאפיינת בפגיעה קלה או היעדר פגיעה בכבד ובריאות, וסובלת בעיקר ממתח שרירים נמוך (היפוטוניה) ועיכוב התפתחותי. הילדים הללו יכולים לפתח שיתוק של תנועות עיניים אנכיות מהירות שנועדו למקד מחדש את המבט כתוצאה מפגיעה מוחית (VSSP) או אף פגיעה כוללת בתנועות עיניים אנכיות רצוניות וירידה בטווח תנועות העיניים כתוצאה מפגיעה מוחית (VSGP). כיוון שמצבים אלה נגרמים מפגיעה מוחית ללא פגיעה בגזע המוח, הם פוגעים בתנועות הרצוניות של העיניים אך לא ברפלקסים. שינויים אלה ניכרים רק לקלינאי שיודע לחפש אותם במיוחד, שכן הילדים החולים מפצים עליהם באמצעות מצמוצים והנעת הראש ופלג הגוף העליון – סימנים שמחשידים כשלעצמם למחלה זו. המופע הקלאסי של NPC הוא מחלה שמתחילה באמצע עד סוף הילדות, ומתבטאת במגושמות והפרעות להליכה שהופכות בהמשך לאטקסיה ניכרת. הורים רבים שקשובים לסימני המחלה מבחינים בירידה בתנועות עיניים מהירות אנכיות שנועדו למקד מחדש את המבט (impaired vertical saccades), המהווה ביטוי מוקדם של המחלה. זה מתחיל כירידה במהירות של תנועות העיניים למיקוד המבט (VSSP) ולאט לאט הן נאבדות לגמרי ומתקבל טווח מוגבל של תנועות העיניים האנכיות (VSPG). עשוי להופיע אצל החולים סימן שבמסגרתו הם מגלגלים עיניים כאשר הם מנסים להניע אותן במהירות בציר האנכי כדי למקד מחדש את המבט – סימן שמכונה ״around-the-house sign״. בשלבים המאוחרים של המחלה נפגעות גם תנועת מהירות למיקוד המבט בציר האופקי. לאלה מתלווה פגיעה שכלית שהולכת ומחריפה לאט, ושלעיתים קרובות טועים לחשוב בתחילה שהיא לקות למידה פשוטה. חלק מהילדים החולים מזוהים כסובלים מהפרעות התנהגות, אך הן לעיתים למעשה הפרעה בלתי מאובחנת בתכנון ובקואורדינציה של תנועות פיזיות (dyspraxia). עם התקדמות המחלה ניכר שהילד מידרדר שכלית. בנוסף, ילדים חולים רבים מפתחים דיסטוניה (בעיה בוויסות מתח השרירים), שבדרך כלל מתחילה כבעיה בתנועות רצוניות (action dystonia) בגפה אחת בלבד ואחר כך מתפשטת בהדרגה לכל הגפיים וגם לשרירי הגו. יכולת הדיבור של הילדים מידרדרת בהדרגה, והם מפתחים שילוב של הגייה לא מדויקת ופחות מובנת (דיסארטריה) וצרידות (דיספוניה). במקביל לקושי בהגייה מתפתח קושי בבליעה, והאכלה דרך הפה נעשית בסופו של דבר בלתי אפשרית. כשליש מהחולים ב-NPC סובלים מהתקפים אפילפטיים כלליים (שמערבים את כל המוח) ו/או חלקיים. האפילפסיה אצל חלק מהחולים עמידה לטיפול תרופתי. אם הילד שורד לאורך זמן ארוך נוטה להתרחש שיפור בהתקפים האפילפטיים. שיפור זה משקף ככל הנראה תהליך איבוד מתמשך של תאי עצב. לכחמישית מהילדים יש חולשת שרירים פתאומית המופעלת על ידי צחוק (gelastic cataplexy). מצב זה עלול להיות מגביל מאוד עבור ילדים החווים התקפים רבים מדי יום, שבמהלכם עלולות להתרחש פציעות, ושעשויים להביא להתפתחות נרקולפסיה (ישנוניות מוגברת במיוחד לאורך היום). בקרב חלק מהחולים שהמחלה הופיעה אצלם בינקות המאוחרת, תוארה פגיעה קלה במעטפת המבודדת של העצבים הפריפריים (demyelinating peripheral neuropathy). סימן זה כנראה מהווה ביטוי נדיר של מחלת NPC. במחקר קליני שבדק טיפול בתרופה miglustat בקרב 41 חולים הם עברו בדיקות תבחין הולכת עצב. בבדיקה זו מגרים סיבי עצב מעל לעור ורושמים את הפעילות החשמלית בשריר שמעוצבב על ידם (עבור עצבים מוטוריים) או בקולטנים תחושתיים בעור (עבור עצבים תחושתיים). הבדיקה זיהתה שני חולים עם פגיעה בעצבים הפריפריים. במבוגר אחד שקיבל את הטיפול הנבדק הייתה החמרה של הפגיעה העצבית, שלא יוחסה לטיפול עצמו, ואצל מטופל אחד בקבוצת הטיפול הסטנדרטי זוהו ביטויי מחלה נוירופיזיולוגיים שמתאימים לפגיעה בעצבים הפריפריים. לאחר מחקר זה, דווח על מקרה יחיד של פגיעה בעצבים הפריפריים אצל ילדה בת 42 חודשים חולת NPC עם ירידה ברפלקסים (areflexia) ותוצאות חריגות בתבחין הולכת עצב. עם זאת, לא דווחו תוצאות של בדיקות ביוכימיות ומולקולריות של חולה זו. צורה נוספת של המחלה, היא מחלה שמופיעה לראשונה בגיל ההתבגרות או בבגרות. כאמור, מחלה זו מתאפיינת בביטויים נוירולוגיים בעת האבחון בדומה למחלה שמופיעה בילדות, אך קצב התקדמותה איטי הרבה יותר. חולה אחד מקבוצה זו שרד עד העשור השביעי לחייו, לאחר שפיתח לראשונה ביטויי מחלה 25 שנים קודם לכן. אצל מבוגרים כשהמחלה מופיעה לראשונה היא עשויה להיראות כמחלה פסיכיאטרית, ולעיתים נדמה שמדובר בדיכאון קליני או סכיזופרניה. הסימנים הפסיכיאטריים עלולים להאפיל על ביטויי מחלה נוירולוגיים, אך בדרך כלל ניתן להבחין בסימנים הנוירולוגיים בבדיקה מדוקדקת. אצל מבוגר חולה אחד המחלה זוהתה תחילה כהפרעה דו-קוטבית. במחקר בהשתתפות תשעה עשר מבוגרים חולים (Morin et al 2023) זוהו אצל מרביתם הפרעות התנהגות (15/17) ולקויות קוגניטיביות (18/19). הלקויות הקוגניטיביות כללו ליקוי בתפקודים ניהוליים (11/12) שהינם יכולות הבקרה והשליטה על ההתנהגות, אפתיה (13/17), פגיעה ביכולות חברתית (11/13) והתנהגויות סטריאוטיפיות (5/10) שהן תנועות חזרתיות חסרות מטרה. ביטויי מחלה פסיכוטיים אצל החולים היו לעיתים קרובות עמידים לתרופות (8/9). עם זאת, דווח על שיפור בביטויים הפסיכוטיים אצל פרטים שטופלו בתרופה הממוקדת במנגנון המחלה miglustat. בנוסף, דווח בשנת 2019 על גבר בן 59 עם פרקינסוניזם (מצב שבו מופיעים סימנים שדומים למחלת פרקינסון כמו איטיות בתנועה, נוקשות ורעידות) בצד אחד של הגוף ודמנציה. בהתחלה חשדו שהוא סובל ממחלת הניוון העצבי corticobasal degeneration לפני שהתקבלה אבחנה סופית של NPC. בשנים שלאחר מכן אובחנו ב-NPC גבר שקודם לכן זוהה בגיל 61 כסובל מחלת ה-PSP וכן גבר שזוהה אצלו פרקינסוניזם בגיל 68. לצד זאת, אובחנה ב-NPC אישה בת 67 עם היסטוריה בת חמש שנים של קשיי הליכה ושיווי משקל שהולכים ומחריפים ואירועי כמעט-נפילה. בדיקות MRI מוח בדרך כלל מראות תוצאות תקינות עד לשלבי מחלה מאוחרים. כשסימנים מופיעים הם עשויים לכלול ניוון והידלדלות (אטרופיה) של החלק העליון או הקדמי של אזור הוורמיס במוח הקטן, הידקקות של כפיס המוח וניוון והידלדלות של המוח הגדול. אצל החולים רואים גם אות מוגבר מהרגיל בחומר הלבן סביב חלק מסוים של חדרי המוח (periatrial white matter), שמעיד על פגיעה במעטפת המבודדת של העצבים (דה-מיאלינציה). אצל מבוגר חולה אחד, אזורים של אות מוגבר (בהיר מהרגיל) בחומר הלבן דמו לטרשת נפוצה (confluent white matter signal hyperintensity). בדיקות MRI כמותיות שבוצעו בקרב מבוגרים חולים הראו הפרעות נרחבות בחומר האפור והלבן וירידה בנפח כפיס המוח ככל שהמחלה הולכת ומתקדמת. בנוסף, יחס הגודל בין ה״פונס״ למוח האמצעי נמצא בהתאמה לתפקוד של אחד מעצבי הגולגולת, שתפקידו לעצבב רבים משרירי גלגל העין (oculomotor function) וכן בהתאמה לחומרת המחלה בכלל. מחקר שכלל 16 מבוגרים חולי NPC זיהה סמן ביולוגי אפשרי למצב המחלה. נמצא כי היחס בין החומר כולין ל-N-acetylaspartate (NAA) באזור ספציפי של חומר לבן (centrum ovale), אשר נמדד בבדיקה בשיטת H-MRS, תואם את מידת התקדמות המחלה ומשתנה בהתאם לשינוי במצב של החולה כשהוא מטופל (באמצעות miglustat). כך, הוא עשוי לאפשר לעקוב אחר מצב המחלה. חיזוק לממצאים לגבי החשיבות של NAA כסמן למצב המחלה, נמצא במחקר אחר שכלל 12 מבוגרים ונערים והראה ירידה בעוצמת האות הנמדד על ידי H-MRS מהחומר NAA ביחס לקריאטין ועלייה באותות שמתקבלים מכולין ושומנים, בהתאמה לפגיעה בחומר לבן (שמזוהה כאות מוגבר מהחומר הלבן ב-MRI). במחקר מקרה-ביקורת על מדגם של 9 חולים שעברו סריקת PET תוך שימוש בחומר שנקשר באופן ספציפי לתאי מיקרוגליה (נציגי מערכת החיסון במוח) נמצא כי דלקת מוחית, המשפיעה בייחוד על החומר הלבן, מניעה את תהליך הניוון המוחי אצל חולי NPC. מרבית הגנים נמצאים אצל האדם בשני עותקים, אחד שעבר בתורשה מהאם ושני מהאב. NPC היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית, כלומר היא מתפתחת רק אצל אדם שיש לו שינוי גנטי (וריאנט מחולל מחלה) בשני העותקים של גן המעורב במחלה (זה יכול להיות בשני העותקים של הגן NPC1 או בשני העותקים של הגן NPC2). נשא הטרוזיגוטי הוא מי שיש לו עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה בגן שמעורב במחלה ועותק שני תקין. מחקרים שונים בדקו האם ישנם תסמיני מחלה אצל אותם נשאים. מחקר אחד ייחס רעד אצל נשא לעובדת היותו נשא. לאחרונה, מחקר בהשתתפות 20 איש שמוגדרים כנשאים הטרוזיגוטיים של וריאנט מחולל מחלה אחד בגן NPC1 זיהה אצלם ביטויי מחלה, ביניהם: הגדלה של הטחול והכבד, רמות גבוהות של cholestane-3β,5α,6β-triol, ירידה בחוש הריח (היפוסמיה), הפרעת התנהגות במהלך שנת REM (שנת חלום) והפרעות בתפקוד העצב מניע גלגל העין (oculomotor abnormalities). אותם ביטויי מחלה זוהו קודם לכן אצל חולים עם מצב גנטי מורכב – שיש להם שני עותקים פגומים, אך בכל עותק הפגם מסוג שונה. לעומת זאת, שלושה מחקרים גדולים לא מצאו קשר בין השכיחות של וריאנט מחולל מחלה יחיד ב-NPC1 (כלומר נשאות הטרוזיגוטית) לבין מחלות ניוון עצבי, ביניהן: מחלת פרקינסון, ניוון עצבי של אונות קדמיות וצדדיות (frontotemporal lobar degeneration), מחלת ה-PSP, הפרעת התנהגות במהלך שנת REM ודמנציה עם גופיפי לואי.