פרטי המחלה Carnitine Palmitoyltransferase (CPT) II Deficiency

חסר ב- carnitine palmitoyltransferase (CPT) II הוא הפרעה גנטית בפירוק חומצות שומן ארוכות שרשרת. כאשר הדרישות האנרגטיות בגוף עולות, במצבי פעילות גופנית ממושכת, צום, חשיפה לקור, חום גבוה ולחץ נפשי, פירוק חומצות שומן הופך למקור אנרגיה מרכזי. במצבים אלה חומצות השומן ארוכות השרשרת הן ה״דלק״ העיקרי של השרירים. כדי לנצל חומצות שומן להפקת אנרגיה בתאי הגוף יש להכניסן לאברוני המיטוכונדריה, שבתוכם חומצות השומן מפורקות בתהליך שנקרא ״חמצון בטא״. הבעיה היא שחומצות שומן ארוכות שרשרת לא מסוגלות להגיע לשם בקלות בעצמן וזקוקות לסיוע. מעגל הקרניטין הוא מסלול חילוף חומרים שמוביל חומצות שומן ארוכות שרשרת לתוך המיטוכונדריה. CPT I מצוי על הקרום החיצוני של המיטוכונדריה ואחראי להעמיס חומצת שומן ארוכה על המולקולה קרניטין. לאחר שחוברה לקרניטין, הטרנספורטר CACT שמצוי על הקרום הפנימי של המיטוכונדריה יכול להעביר את חומצת השומן פנימה. בתוך המיטוכונדריה, CPT II פורק את חומצת השומן מהקרניטין, כך שניתן יהיה להפיק ממנה אנרגיה (ובו-בזמן CACT פולט את קרניטין החוצה לשימוש חוזר). כאשר חסר CPT II נפגעת היכולת לנצל חומצות שומן ארוכות בעת הצורך. מגדירים רפואית שלוש צורות שונות של המחלה: מחלה קטלנית אצל ילוד; מחלה חמורה של הכבד, הלב והשרירים אצל תינוקות; ומחלת שרירים (מיופתיה) שיכולה להופיע בכל שלב של החיים. עם זאת, יש לזכור כי הסיווג הרפואי הוא גס ויש קשת רחבה של דרכים שבהן המחלה יכולה להתבטא. מחלה קטלנית אצל ילוד בעקבות חסר ב- CPT II מופיעה ימים בודדים לאחר הלידה כמצוקה נשימתית והיפוגליקמיה היפוקטוטית. היפוגליקמיה היפוקטוטית היא משבר רפואי שבו גם רמות הסוכר בדם נמוכות וגם אין על כך פיצוי באמצעות יצירה של מקור אנרגיה חלופי בשם גופי קטו. גופי קטו מיוצרים מחומצות שומן במיטוכונדריה במידה מוגברת בעת מחסור ממושך באנרגיה, אך אצל החולים היכולת לנצל חומצות שומן פגועה. באחד התינוקות החולים, שנותח לאחר המוות, זיהו כי המצוקה הנשימתית הייתה מלווה בקריסה של חלקים משמעותיים מהריאות (marked atelectasis) ודימום לתוך נאדיות הריאה. צורה זו של המחלה מתבטאת גם בכבד מוגדל. אצל החולים מתפתח כשל כבדי, המתבטא בעלייה באנזימי כבד ובהפרעות קרישה (רבים מגורמי הקרישה מיוצרים בכבד). בדיקות דימות אצל החולים מראות לעיתים הסתיידויות בכבד. צורה זו של המחלה מתאפיינת גם בפגיעה בשריר הלב והפרעות קצב. כמו כן, עשויה להופיע התפתחות לא תקינה של הכליות שגורמת לכך שימצאו בהם שקים מלאי נוזל (cystic dysplastic kidneys). מצב זה עלול להוביל לליקוי תפקודי חריף של הכליה (acute kidney dysfunction) ו/או לכשל כליות. דווח גם מקרה של מחלה שפוגעת באבובית הכליה (tubulopathy). הביטויים הנוירולוגיים של המחלה כוללים התקפים אפילפטיים, שיכולים להיות עמידים לטיפול בתרופות אנטי-אפילפטיות. החולים אף עלולים להיכנס לתרדמת (קומה) לאחר צום או מחלה זיהומית. מומים מוחיים ואנומליות בהתפתחות המוח (cerebral dysgenesis) מזוהים אצל החולים, ביניהם: התפתחות לא תקינה של גרעיני הבסיס במוח שגורמת לכך שימצאו בהם שקים מלאים בנוזל (cystic dysplasia of the basal ganglia); מיימת ראש, שהיא הצטברות ביתר של נוזל המוח והשדרה במוח; מצב שבו אזור במוח הקטן שנקרא ״ורמיס״ נוצר בחסר (היפופלזיה); קפלי מוח קטנים מהרגיל (polymicrogyria); קפלי מוח עבים במיוחד בשל הפרעה בנדידה של תאי עצב למקומם התקין בהתפתחות (pachygyria); הסתיידויות מוחיות; חוסר התפתחות (אגנזיס) של כפיס המוח; ומום דנדי-ווקר – מצב שבו הוורמיס של המוח הקטן לא נוצר במלואו וכן החדר הרביעי והחלל שמאחורי המוח הקטן (posterior fossa) מוגדלים בשל הצטברות נוזל המוח והשדרה. לאור חומרת הביטויים הנוירולוגיים, צפוי שהחולים יתאפיינו בעיכוב התפתחותי רב-תחומי (גלובלי). המוות מתרחש בתוך ימים או חודשים ומרבית הילודים שאובחנו עד כה בצורה הקטלנית של המחלה לא שרדו מעבר לגיל כחודש. דווחו שינויים מבניים בראש ובפנים של החולים (מאפיינים דיסמורפיים), כמו גולגולת מוגדלת, מצח בולט, התבלטות של גלגל העין (exophthalmos) וגשר אף רחב. כמו כן, תוארו מאפיינים של תסמונת פוטר – קבוצת שינויים מבניים שנגרמים מבעיה חמורה בהתפתחות הכליה של העובר וממיעוט מי שפיר – ביניהם: מרחק רב בין העיניים (היפרטלוריזם), אוזניים שממוקמות נמוך, אף שטוח, וסנטר נסוג. הצורה השנייה של המחלה היא מחלה חמורה של הכבד, הלב והשרירים אצל תינוקות. צורה זו מופיעה לראשונה לרוב בשנתיים הראשונות לחיים כמשבר של היפוגליקמיה היפוקטוטית. כמו כן, מופיעים כשל כבד ופגיעה בשריר הלב ו/או בשרירי הגוף (מיופתיה). חלק מהתינוקות מאובחנים בצורה זו של המחלה רק לאחר המוות, לאחר שנפטרו באירוע שאובחן בתחילה כתסמונת מוות בעריסה (SIDS). חולים אלה אינם מתאפיינים במומים מולדים בדרך כלל. צורה זו של המחלה יכולה להתבטא בכשל כבדי, כבד מוגדל ואירועים של עלייה ברמת האמוניה בדם (episodic hyperammonemia). דווח גם על כבד שומני חמור, בדומה לזה הנצפה בתסמונת ריי. בלב, מתבטאת צורה זו של המחלה בהפרעות קצב שמקורן בחדרי הלב ופגיעה בשריר הלב, שעלולות לגרום למוות פתאומי בינקות. דווחו אצל החולים הן קרדיומיופתיה מורחבת – מחלה שבה חלל חדרי הלב מתרחב והדפנות השריריות נעשות דקות וחלשות – והן קרדיומיופתיה היפרטרופית, שהיא מחלה שבה שריר הלב, לרוב בצד השמאלי, מתעבה באופן חריג. לצד זאת, ישנם חולים ללא ביטויי מחלה בלב. הביטויים הנוירולוגיים של צורה זו של המחלה כוללים בחלק מהמקרים התקפים אפילפטיים ופגיעה מוחית (אנצפלופתיה). מצבים אלה קשורים לעיתים קרובות להיפוגליקמיה (משבר של ירידה ברמת הסוכר בדם) ומשתפרים בעקבות טיפול שכולל מתן נוזלים המכילים דקסטרוז לווריד. אצל רוב החולים הגדילה וההתפתחות תקינים. אצל חולה מתבגר אחד שהמחלה הופיעה אצלו לראשונה עוד כשהיה תינוק דווח על מומים מוחיים: קפלי מוח קטנים ורבים מדי בצד שמאל באונות הרקתית, קודקודית ועורפית; מצב שבו תאי עצב לא נדדו כל הדרך למקום בהתפתחות וחלקם נשארו בחומר הלבן (white matter heterotopias); ומצב שבו ישנם סדקים מצופים חומר אפור במוח שנמשכים מאזורים פנימיים ועד לקרום ה-pia mater של המוח (schizencephaly). בדיקת הדימות שזיהתה את המומים המוחיים בוצעה לחולה זה בעקבות הופעת התקפים אפילפטיים מוקדיים חדשים. התקפים אלה טופלו היטב בתרופות אנטי-אפילפטיות. חולה זה התפתח באופן תקין. החולים בקבוצה זו מתמודדים עם התקפים של פגיעה וחולשה בשרירים הרחוקים ממרכז הגוף (episodic peripheral myopathy), המלווים בעלייה ברמת קריאטין קינאז בדם. התקפים אלה נוטים להופיע בזמן הידרדרות מטבולית (decompensations). הפרעות קצב לבביות עלולות לגרום למוות פתאומי בינקות. מוות כזה עלול להתרחש גם במהלך מחלה חריפה מזדמנת, שמעלה את דרישות האנרגיה בגוף, ומובילה אצל החולים להיפוגליקמיה (ירידה של רמות הסוכר בדם). בכל זאת, דווחו גם מקרים שבהם חולים מקבוצה זו שרדו את הילדות בזכות היצמדות לתוכנית מטבולית מתאימה. הצורה השלישית של המחלה היא מיופתיה – פגיעה ממוקדת בשרירים – שעשויה להופיע בכל גיל. צורה זו של המחלה קשה פחות והיא השכיחה ביותר בכלל, ובייחוד בקרב אנשים ממוצא יהודי אשכנזי. מחקרים שבחנו 32 חולים בצורה המיופתית מצאו שזמן הופעת המחלה היה בטווח שבין גיל שנה אחת ל-61 שנים (נמצאו נתוני הופעת מחלה רק לגבי 23 נבדקים). הגיל בעת האבחון היה בין 7 שנים ל-62 שנים. ב-70% מהמקרים המחלה החלה בילדות (בגיל 12-0 שנים). ב-26% מהמקרים ההתקפים הראשונים התרחשו בגיל ההתבגרות (בגיל 22-13 שנים) וכללו כאב שרירים (מיאלגיה), התכווצויות שרירים ושתן כהה בעקבות נוכחות מיוגלובין (מיוגלובינוריה) – סימן להתפרקות חדה של תאי שריר (רבדומיוליזיס). במקרה אחד המחלה החלה רק בבגרות המאוחרת (בגיל 61). כמעט כל החולים מקבוצה זו מתמודדים עם כאב שרירים ובכ-60% מהמקרים יש חולשת שרירים במהלך התקפי המחלה. התכווצויות שרירים יכולות להופיע גם כן ומיוגלובינוריה מופיעה במהלך התקפים אצל כ-75% מהחולים. מאמץ גופני הוא הגורם השכיח ביותר להתקפי המחלה, שכן בזמן פעילות נדרשת יותר אנרגיה וגופם של החולים מתקשה לספקה באמצעות פירוק חומצות שומן ארוכות. גורמים שכיחים נוספים הם מחלות זיהומיות (אצל כ-50% מהחולים) וצום (בכ-20% מהחולים). מידת האינטנסיביות של המאמץ הגופני שגורמת להופעת תסמיני מחלה משתנה מאוד בין החולים. אצל חלק נדרש מאמץ ממושך, בעוד שבאחרים מאמץ קל מספיק. טריגרים נוספים שדווחו הם קור, הרדמה כללית, חסך שינה ומצבים נוספים שהופכים את השרירים לתלויים יותר בפירוק חומצות שומן. בזמנים שבין ההתקפים, מרבית החולים בצורה המיופתית מתמודדים עם מחלה קלה, לרוב חסרת תסמינים (אסימפטומטית) וללא חולשת שרירים. אצל חלקם מופיעים רק התקפים חמורים בודדים והם אסימפטומטיים רוב חייהם. דווח בספרות המדעית על ספורטאים הישגיים עם הצורה המיופתית של המחלה. בו בזמן, חולים אחרים בקבוצה זו סובלים מכאבי שרירים תכופים גם לאחר מאמץ גופני בינוני ותפקודם היום-יומי נפגע. במחקר משנת 2005 (Ørngreen et al) בדקו את מידת הפירוק של חומצות שומן ארוכות שרשרת אצל חולים אלה, באמצעות קלורימטריה עקיפה (שיטה שמודדת חמצן שנצרך בנשימה ופד״ח שנפלט כדי לדעת איזה ״דלק״ מומר בגוף לאנרגיה) ובאמצעות איזוטופים יציבים (חומר רדיואקטיבי שמוכנס לגוף). בדיקות אלה הראו שבמנוחה פירוק חומצות השומן אצל החולים מספק, אך במאמץ מתון המחלה ניכרת. לעיתים רחוקות מופיעה אצל החולים בקבוצה זו מחלת כליה סופנית שדורשת דיאליזה. היא נגרמת מדלקת באזורים שבין אבוביות הכליה (interstitial nephritis) עם נמק באבוביות הכליה עצמן. כדי לחלות במחלה נדרשת פגיעה בשני העותקים של הגן CPT II. מי שיש להם עותק אחד תקין של הגן ושני פגום מוגדרים כנשאים הטרוזיגוטים. בבדיקות ביוכימיות מזהים אצלם מצב ביניים בין החולה לתקין, שכולל ירידה משמעותית בפעילות האנזים. ואולם, לרוב ירידה זו אינה מספיקה לגרום ביטויי מחלה קליניים כלשהם. דווחו מספר מקרים של נשאים עם תסמיני מחלה, אם כי לא ניתן לשלול שהסיבה לכך היא שינויים גנטיים נוספים שלא זוהו. שלושה ספורטאים מקצועיים נשאים הטרוזיגוטים לווריאנט מחולל מחלה ב- CPT IIחוו התקפים לאחר פעילות גופנית מאומצת (למשל משחק טניס, ריצת 10 ק״מ ביום חם ושמשי ועבודת גינון שנמשכה שעות). כמו כן, דווחה פגיעה בפירוק חומצות שומן במהלך מאמץ בהטרוזיגוטים בהשוואה לבריאים (שאינם נשאים). במשפחה אחת, נשאים הטרוזיגוטים של שינוי גנטי מסוג p.Arg503Cys בגן CPT II, התאפיינו בפגיעה קלה בשרירים וחולשת שרירים שהלכו והחריפו אט אט. בן למשפחה זו שרד אירוע של היפרתרמיה ממאירה (תגובה חמורה לחומרי הרדמה) במהלך ניתוח בגיל ארבע שנים.