פרטי המחלה HNRNPH2

אין כיום קריטריון מוסכם לאבחון ההפרעה הנוירו-התפתחותית מסוג HNRNPH2, אולם האבחנה הסופית מתקבלת לפי המאפיינים הקליניים ובדיקה גנטית מולקולרית. יש לבדוק את האפשרות ל-HNRNPH2 בילדות ובשכיחות נמוכה יותר גם בילדים, עם עיכוב התפתחותי או לקות שכלית (בדרך כלל ברמה חמורה), כשהם מופיעים לצד אחד או כמה מאפיינים קליניים נוספים המופיעים בינקות ובילדות. לרוב העיכוב ההתפתחותי מאופיין בהפרעות מוטוריות משמעותיות וליקוי שפה אקספרסיבי ורצפטיבי חמור (בדיבור ובהבנה). במרבית החולים מועד תחילת הסימפטומים הוא לפני גיל 12 חודשים. המאפיינים הקליניים שיכולים להופיע לצד העיכוב ההתפתחותי והלקות השכלית הינם: נסיגה התפתחותית, הפרעות בטונוס השרירים - בעיקר היפוטוניה כללית בינקות (טונוס שרירים מופחת) אך דווחו גם מקרי היפרטוניה (טונוס שרירים מוגבר), קשיי האכלה בינקות, מיקרוצפליה (היקף ראש קטן) נרכשת, גדילה לקויה, הפרעות תנועה ביניהן hand stereotypies (תנועות ידיים חזרתיות שהן בדרך כלל לא פונקציונליות), אפילפסיה עם סמיולוגיה משתנה (התקפים שאינם משתייכים לסוג מסוים), בעיות התנהגות והתמודדויות פסיכיאטריות הכוללות - חרדה, הפרעות קשב וריכוז, ליקוי חושי, הפרעה חברתית תקשורתית ואוטיזם, דיסמורפיה לא ספיציפית שכוללת חריגות מבניות בפנים וליקויי ראייה ביניהם פזילה ולקות ראייה קורטיקלית (CVI). לנבדק עם עיכוב התפתחותי או לקות שכלית ואחד או יותר מהמאפיינים הקליניים דלעיל, תבוצע בדיקה גנטית מולקולרית מסוג פאנל רב-גני לבדיקת גן HNRNPH2 וגנים נוספים או אפיון גנומי מקיף. הסיבה לביצוע בדיקות אלו ולא בדיקה לגן HNRNPH2 בלבד היא שיש קושי להבחין בין הפנוטיפ (הביטוי) של HNRNPH2 לביטוי של תסמונות גנטיות אחרות עם עיכוב התפתחותי או לקות שכלית. בקרב החולים ב-HNRNPH2 תמצא בבדיקה מוטציה מחוללת מחלה (או מחוללת מחלה בסבירות גבוהה) שהינה הטרוזיגוטית (בעותק אחד) או הומוזיגוטית (בשני העותקים) של גן HNRNPH2. מניתוח 46 מתוך המקרים שאובחנו עד היום עולה כי השכיחויות של המאפיינים הקליניים השונים הן כלהלן: עיכוב התפתחותי או לקות שכלית (100%), הפרעות בטונוס השרירים (89%), קשיי שפה חמורים במסגרתם החולה לא וורבלי כלל או וורבלי באופן מינימלי (82%), הפרעות פסיכיאטריות (76%), דיסמורפיה של הפנים (70%), קשיי האכלה (68%), בעיות אורתופדיות שהנפוצה בהן היא עקמת (68%), קשיי ראייה (67%) ופזילה בערך במחצית המקרים, פרכוס אפילפטי שאינו משתייך לסוג ספציפי (39%), בעיות שינה גם בהירדמות וגם ברציפות השינה (39%), מיקרוצפליה בדרך כלל נרכשת (36%) ואובדן שמיעה (כ-25%).

לא פורסמו קווים מנחים לטיפול בהפרעה נוירו-התפתחותית מסוג HNRNPH2. על מנת לטפל בביטויי המחלה יש לבצע ראשית הערכה של חומרתה. במסגרת ההערכה מבוצעת בדיקה של מדדי גדילה כולל היקף ראש, על מנת להעריך גדילה לקויה, נמיכות קומה ומיקרוצפליה (היקף ראש קטן). כמו כן, מבוצעת הערכת התפתחות הכוללת בדיקה מוטורית, אדפטיבית, קוגניטיבית ובדיקת כישורי השפה והדיבור, לצד הערכת הצורך בהתערבות מוקדמת (early intervention) או חינוך מיוחד. בחולים מעל גיל 12 מבוצעת בשלב זה הערכה נוירו-פסיכיאטרית, שסוקרת הפרעות שינה, ADHD, חרדה ודפוסי התנהגות התואמים את הקשת האוטיסטית (ASD). על מנת לבחון את טונוס השרירים מבצעים הערכה נוירולוגית ובמקרים בהם החולה סובל מפרכוסים או נסיגה בכישורים, שוקלים גם MRI מוח ו-EEG. במסגרת ההערכה המקיפה של מצב החולה מבוצעת בדיקה בידי אורתופד, מומחה ברפואה פיזיקלית ושיקום, או פיזיותרפיסט וקלינאי תקשורת. בבדיקה זו מאבחנים את כישורי המוטוריקה הגסה והעדינה, את נוכחותה (וחומרתה) של עקמת, ניידות, פעולות היום-יום (ADL), הצורך במכשירים אדפטיביים (כמו אביזרי עזר להליכה) והצורך בפיזיותרפיה לשיפור מוטוריקה גסה או בריפוי בעיסוק לשיפור המוטוריקה העדינה. בדיקת שינה (Polysomnography) תבוצע עבור חולים הסובלים מהפרעות שינה ו/או סימנים וסימפטומים המעידים על דום נשימה בשינה. כמו כן תבוצע הערכה של המצב התזונתי בידי גסטרואנטרולוג, תזונאי או צוות מקצועי אחר. לצד אלו, תבוצע בדיקת Modified barium swallow או VFSS, שנועדו לבחון דיספגיה (ליקוי בבליעה) וכן את הסיכון לשאיפת אוכל לריאותיו של החולה (אספירציה). חלק מהחולים זקוקים לצינור הזנה קיבתי ותוצאות הבדיקות שהוזכרו יאפשרו לקבוע האם יש צורך בו. כמו כן יבוצעו בדיקה אופטמולוגית, בדיקת שמיעה לאיתור מקרים של אובדן שמיעה, בדיקת אקו לב לאיתור אנומליות מבניות במסתמי הלב או בחלקים אחרים והערכה קלינית של מצב ההתבגרות המינית בילדים ומתבגרים על מנת לבדוק אפשרות של התבגרות מינית מוקדמת או עיכוב בהתבגרות המינית. כמו כן, יבוצע ייעוץ גנטי והערכה של מעגלי התמיכה הקיימים לחולה ברשת, במשפחה, בקהילה, בשירותי הרווחה ובמסגרות טיפול ביתי. לאחר ההערכה, ניתן לטפל באי-התפתחות וקושי בעלייה במשקל באמצעות תרפיית האכלה (טיפול מקצועי המסייע לאמן את הילד באכילה תקינה) או צינור הזנה קיבתי (אם קשיי ההאכלה נמשכים). ניתן לטפל בלקות השכלית באמצעות התערבות מוקדמת (early intervention) או חינוך מיוחד. ניתן לטפל בבעיות ההתנהגות ובהתמודדויות הפסיכיאטריות באמצעות טיפול פסיכיאטרי סטנדרטי או מומחה בנוירו-התפתחות. 23% מהחולים המתועדים קיבלו טיפול תרופתי בנוגדי דיכאון מעכבי קליטה חוזרת של סרוטונין (SSRIs), תרופות אנטי-פסיכוטיות, נוגדי דיכאון מעכבי קליטה חוזרת של נוראדרנלין (sNRIs), בנזודיאזפינים ותרופות פסיכיאטריות נוספות. חולי HNRNPH2 גם הגיבו היטב ללבטירצטם וחומצה ולפרואית לטיפול באפילפסיה הנלווית למחלה. לטיפול בקשיי התנועה פונים בדרך כלל לרופא המתמחה ברפואה פיזיקלית ושיקום, או ריפוי בעיסוק ופיזיותרפיה. לטיפול בטונוס שרירים חריג ניתן להסתייע באביזרי עזר להליכה וב- Positioning devices. כמו כן, במקרי היפרטוניה יש לשקול טיפול בתרופות כמו baclofen ובוטוקוס להרפיית השרירים והפחתת כאב. ניתן להעניק לחולים את הטיפול הסטנדרטי לעצירות, מום בלב, חריגות בהתפתחות המינית, אנומליות מבניות בשלד-שריר (כמו עקמת) ודום נשימה בשינה. בלקות ראייה קורטיקלית (CVI) ניתן להתמודד באמצעות תוכנית התערבות מוקדמת, במסגרתה יופעלו אסטרטגיות ייחודיות ל-CVI שנועדו לגרות התפתחות של יכולות הראייה. באובדן השמיעה מטפלים באמצעות מכשירי שמיעה ובסיוע הקהילה דרך תוכניות התערבות מוקדמת או בית הספר. לא ידוע האם תוחלת החיים של הלוקים ב-HNRNPH2 היא חריגה. בשנת 2021 דווח על חולה בגיל 38, מה שהראה כי ההגעה לגיל בגרות אפשרית. כיוון שמבוגרים רבים עם מוגבלות לא עברו אבחון גנטי מתקדם יתכן שיש תת-אבחון ותת-דיווח על מבוגרים עם מחלה זו. על פי המידע הקיים לא נראה שהמחלה מתקדמת או דגנרטיבית בקרב מבוגרים צעירים חולים.

ההפרעה הנוירו-התפתחותית מסוג HNRNPH2 היא תוצאה של וריאנט בגן זה המצוי על כרומוזום X. המוטציה מתפתחת בדרך כלל לראשונה בחולה (דה נובו). נכון לשנת 2022 זוהו 49 נשאים של וריאנט מחולל מחלה של גן HNRNPH2 מ-45 משפחות שונות. לפחות 16 מהמאובחנים עם הוריאנט מחולל המחלה הם זכרים. בשנת 2022 דווח על ילדה חולה שירשה וריאנט מחולל מחלה של HNRNPH2 מאם הנושאת מוטציה זו באופן הטרוזיגוטי (בעותק אחד של הגן). האם עצמה לא הראתה סימנים למחלה, ככל הנראה בשל השתקה לא אקראית (מוטה) של כרומזום X עליו הגן המקודד לHNRNPH2. ב-2020 דווח על מקרה אחר בו אח ואחות חולים להורים עם קרבה גנטית ירשו את הוריאנט מחולל המחלה מהאם, לה ככל הנראה היה פסיפס גנטי (מוזאיקה) בתאי המין. ככלל כאשר בתאי הדם הלבנים של אם לילד חולה, שנראה כמקרה יחיד במשפחה, לא ניתן לאתר וריאנט מחולל מחלה לגן HNRNPH2, עדיין יש סיכון של 1% להישנות המחלה בילדים האחרים. זאת בשל האפשרות של מוזאיקה (פסיפס גנטי) בהורים הכוללת וריאנט זה. כאשר לאב יש מוזאיקה (פסיפס גנטי) הכולל וריאנט מחולל מחלה לגן HNRNPH2, כל בנותיו בסיכון לרשת את וריאנט. בניו אינם בסיכון לרשת את הוריאנט. עבור אם שבבדיקה הגנטית שלה נמצא וריאנט מחולל מחלה על עותק אחד של HNRNPH2 (הטרוזיגוטית) יש סיכוי של 50% להעביר אותו בכל הריון. זאת שכן במקרים שהמחלה עוברת בתורשה (מרבית המקרים הידועים הם דה-נובו) היא עוברת בתוצרה דומיננטית אחוזה ל-X. כיוון שהמחלה אחוזה ל-X אב לא מעביר את המחלה לבנו ואין צורך בבדיקה גנטית של אב לילד חולה. בעוד שכאמור מרבית הנשים עם הוריאנט מחולל המחלה חולות, אך לא כולן (בשל השתקה לא אקראית של כרומזום X), זכרים שהם המיזיגוטיים לוריאנט מחולל המחלה של HNRNPH2 (הוריאנט מצוי על העותק היחיד של כרומזום X המצוי בזכרים) חולים כולם על פי המקרים שתועדו עד כה. ביטויי המחלה משתנים בחומרתם, כש-11 מהחולים הזכרים המתועדים סבלו מביטויים קשים של המחלה ואילו חמשת האחרים סבלו מעיכוב התפתחותי קל ואובחנו על הרצף האוטיסטי ובאבחנות פסיכיאטריות.