נתונים נוספים
אבחנה
אבחון תסמונת מרפן מתבסס על קריטריונים קליניים (הנוזולוגיה של Ghent) שעודכנו לאחרונה בשנת 2010. יש לחשוד בתסמונת מרפן במטופלים עם היסטוריה משפחתית והממצאים הקליניים הבאים: הגדלה של גזע אבי העורקים כך שגודלו באחוזון 95 או יותר ביחס לקבוצת הגיל וגודל הגוף, עדשה אקטופית (תזוזת עדשת העין ממקומה) שמאובחנת באופן מיטבי בבדיקה באמצעות מנורת סדק (slit lamp) לאחר הרחבת אישונים מקסימלית וכן ניקוד (Systemic Score) של שבע או יותר הנקבע באמצעות טבלה של תסמינים נוספים וניקודיהם.
תסמינים שניקודם אחד הם: צניחה של המסתם הצניפי (Mitral valve prolapse); קוצר ראייה; סימני מתיחה (Skin striae); שלושה מתוך חמישה מאפיינים קליניים בפנים - פנים מאורכות וצרות עם עיניים שקועות (enophthalmos), נטייה כלפי מטה של המרווח בין העפעפיים בעת פתיחתם (palpebral fissures), עצמות לחיים שטוחות (malar hypoplasia), סנטר קטן ונסוג (micrognathia, retrognathia), חך קמור מאוד וצר המקושר בדרך כלל לצפיפות שיניים; הגבלה על פשיטת המרפק (Reduced elbow extension); עקמת או עקשת המערבת את עמוד השדרה החזי והמותני (thoracolumbar kyphosis); יחס פלג גוף עליון לפלג גוף תחתון נמוך ויחס מוטת ידיים לגובה גבוה, כלומר הידיים ארוכות ביחס לגובה ופלג גוף תחתון ארוך ביחס לעליון; כף רגל שטוחה (pes planus); חזה קעור (Pectus excavatum) או אסימטריה בחזה; וסימנים בפרק כף היד או באגודל, שהם תוצאה של גדילת יתר של העצמות ורפיון מפרקים.
תסמינים שניקודם שתיים הם: אצטבולום עמוק (Protrusio acetabulae), ניפוח של השק הדורלי (Dural ectasia), חזה אוויר, עיוות של כף הרגל האחורית (Hindfoot deformity) , חזה קמור ("חזה יונה" / Pectus carinatum). כאשר מופיעים סימנים בפרק כף היד ובאגודל יחד, ניקודו של סימפטום זה הוא שלוש. לאחר בדיקת כלל התסמינים ניתן לחשב את הניקוד ואם הוא עולה על שבע הוא מצטרף לתמונה הקלינית המאפשרת אבחון של מרפן. מחשבון עזר לחישוב הניקוד ניתן למצוא באתר The Marfan Foundation.
בחינת ההיסטוריה המשפחתית של הנבדק חשובה לאבחון מרפן, שכן תורשת המחלה היא אוטוזומלית דומינטית. דגם תורשה זה מאופיין בחולים וחולות לאורך דורות של בני משפחה. עם זאת, היעדר היסטוריה משפחתית של תסמונת מרפן אינה שוללת את האבחנה (כרבע מהמקרים הם תוצאה של מוטציה חדשה - דה נובו).
אבחנה סופית של חולה מרפן ללא היסטוריה משפחתית ידועה תתקבל על ידי בדיקה גנטית מולקולרית לאיתור וריאנט מחולל מחלה בגן FBN1 ואחד משני התסמינים האלו: הגדלה של גזע אבי העורקים כך שגודלו באחוזון 95 או יותר ביחס לקבוצת הגיל וגודל הגוף או עדשה אקטופית (תזוזת עדשת העין ממקומה). נבדקים עם הממצאים המרמזים על תסמונת מרפן שתוארו קודם, יאובחנו בדרך כלל באמצעות בדיקת ריצוף גנטי ממוקד של גן FBN1 או פאנל רב-גני הכולל את FBN1 וגנים נוספים המקושרים למחלות שהינן חלק מהאבחנה המבדלת של תסמונת מרפן, כמו תסמונת לויס-דיאץ ו-familial thoracic aortic aneurysms and dissections. נבדקים ללא ממצאים מספיקים לאבחון תסמונת מרפן יבדקו בדרך כלל באפיון גנומי מקיף, שיעשה על ידי ריצוף כלל אקסומי (WES) או ריצוף כלל גנומי (WGS).
כיוון שביטויים רבים של תסמונת מרפן מופיעים עם הגיל, מוצעות אבחנות טנטטיביות (זמניות) במטופלים עד גיל 20 שהמאפיינים הקליניים שלהם לא לגמרי עוברים את הסף שנקבע לאבחון מרפן. תסמונת לא ספיציפית של רקמות החיבור (Nonspecific connective tissue disorder), היא האבחנה הטנטטיבית עבור מקרים בהם הניקוד (Systemic Score) נמוך מ-7, גודלו של גזע אבי העורקים באחוזון שנמוך מ-99 ולא נמצא וריאנט מחולל מחלה של גן FBN1. מוצע להשתתמש במושג זה עד לבדיקת אקו-לב שמראה שגודל אבי העורקים הגיע או עבר את אחוזון 99. תסמונת מרפן פוטנציאלית (Potential Marfan syndrome), היא האבחנה הטנטטיבית עבור נבדק שהינו מקרה ראשון במשפחה (simplex case) עם וריאנט מחולל מחלה של גן FBN1 שלא קושר קודם לכן להגדלה של אבי העורקים וגודלו של גזע אבי העורקים באחוזון שנמוך מ-99. מוצע להשתתמש במושג זה עד שגודל גזע אבי העורקים הגיע או עבר את אחוזון 99.
טיפול בשוטף
טיפול יעיל בתסמונת מרפן מושג על ידי פעולה מתואמת של צוות רב-מקצועי הכולל גנטיקאי קליני, קרדיולוג, אופטמולוג, אורתופד ומנתח לב-חזה. הטיפול המקובל בהרחבה של גזע אבי העורקים משתנה עם הגיל. יש לשקול ניתוח תיקון של אבי העורקים בינקות, כאשר קצב הגדילה של קוטר אבי העורקים מתקרב ל-1-0.5 ס"מ לשנה או כאשר יש רגורגיטציה (זרימת דם בכיוון ההפוך) חמורה ומתקדמת (פרוגרסיבית). למרות שאין סף גודל עבור ניתוח של גזע אבי העורקים בילדות, מרכזים רפואיים רבים משתמשים בקווים המנחים למבוגרים לפיהם הניתוח מבוצע כאשר הקוטר המקסימלי של גזע אבי העורקים מתקרב ל-5 ס"מ. בניתוחי אבי העורקים כורתים את הקטע המורחב (מפרצת) ותופרים במקומו צינור סינתטי (גרפט). בקרב ילדים חולי מרפן, כל מאמץ נעשה לאפשר לטבעת המסתם (Annulus) באבי העורקים להגיע או לעבור את הגודל של 2.2-2.0 ס"מ, על מנת לאפשר הכנסה של גרפט בגודל שיספיק לצרכי הגוף בעת גדילתו.
לאחר הינקות ובמבוגרים רצוי לבצע ניתוח תיקון כאשר הקוטר המקסימלי של גזע אבי העורקים מתקרב ל-5 ס"מ או שקצב הגדילה של גזע אבי העורקים מתקרב לס"מ אחד בשנה או כאשר יש רגורגיטציה (זרימת דם בכיוון ההפוך) חמורה ומתקדמת (פרוגרסיבית). יתכן שטיפול אגרסיבי יותר חיוני בחולים עם היסטוריה משפחתית של בתירת אבי העורקים (קרע בדופן אבי העורקים) בגיל צעיר. רבים מהחולים, אשר מסתם אבי העורקים שלהם תקין, יכולים לעבור את הניתוח להסרת גזע אבי העורקים ללא הסרה של מסתם אבי העורקים הטבעי שלהם (valve-sparing procedure) ובכך נמנע הצורך בטיפול כרוני בנוגדי קרישה.
על מנת למנוע את סיבוכי המחלה הקשים ביניהם בתירת אבי העורקים (קרע בדופן אבי העורקים), נעשה שימוש בתרופות המפחיתות את הלחץ ההמודינמי על דופן אבי העורקים. תרופות שבשימוש נרחב הן חוסמי-בטא וחוסמי הקולטן לאנגיוטנסין (ARBs). הביטויים במערכת הלב וכלי הדם צריכים להיות מטופלים על ידי קרדיולוג עם היכרות של תסמונת מרפן הקשורה לגן FBN1. ביטויים אלו עשויים להגיע לכדי ליקוי חמור בתפקוד המסתם (Severe valve dysfunction), אי-ספיקת לב והפרעות קצב. ביטויים אלו דורשים תשומת לב מיידית של קרדיולוג או מנתח לב-חזה. רגורגיטציה (זרימת דם בכיוון ההפוך) חמורה ומתקדמת (פרוגרסיבית) דרך המסתם הצניפי (mitral valve) בשילוב ליקוי בתפקוד חדרי הלב, זוהי סיבה מובילה לביצוע ניתוח קרדיו-ווסקולרי בילדים עם מרפן.
נדיר שמטופלים מבקשים טיפול בקומה גבוהה (Tall stature) באמצעות הורמונים להגבלת הגובה בבגרות ונדיר ששוקלים טיפול כזה. הסיבוכים עלולים לכלול נטל פסיכו-סוציאלי על הילד המטופל בשל התבגרות מואצת, קצב גדילה מהיר טרם הסגירה הסופית של לוחיות הגדילה ויתכן שישנן גם השלכות בלתי רצויות של לחץ דם מוגבר המקושר להתבגרות על התקדמות ההרחבה של אבי העורקים. לכן, יש לשקול טיפול זה רק כאשר ישנו צפי לגובה חריג באופן קיצוני.
חולי מרפן רבים סובלים מטעות תשבורת (Refractive error) שהיא הפרעה לקרני האור להישבר בקרנית ובעדשה ולהתמקד במרכז הראייה ברשתית, בשל פגיעה במבנה העין. משקפיים הם בדרך כלל פתרון מספק לבעיה זו. הערכה ותיקון מיידיים ואגרסיביים של טעות תשבורת הם חובה בילדים צעירים חולי מרפן עם סיכון לעין עצלה (amblyopia). הטיפול בדיסלוקציה (סטייה מהמרכז) של העדשה עשוי לדרוש ניתוח אפקיה (הסרת העדשה) אם העדשה נעה באופן חופשי או ששולי העדשה חוסמים את שדה הראייה. השתלת עדשה תוך-עינית יכולה להתבצע לאחר גיל ההתבגרות, כשהגדילה מסתיימת. בעוד שהשתלות עדשה תוך-עינית נחשבות כיום בטוחות יחסית כאשר הן מבוצעות במרכזים רפואיים מתמחים, עדיין עלולים להתרחש סיבוכים משמעותיים כמו היפרדות רשתית. חולי מרפן יכולים לקבל את הטיפול הסטנדרטי לגלאוקומה, קטרקט והיפרדות רשתית.
במקרים של עקמת קשה ו/או מתקדמת (פרוגרסיבית) יתכן שיהיה צורך בייצוב עמוד השדרה באמצעות סד או ניתוח לייצוב עמוד השדרה. חולי מרפן יכולים לקבל את הטיפול האורתופדי הסטנדרטי לעיוותים מבניים בחזה (pectus deformity). במקרים נדירים בלבד ישנה עילה רפואית (ולא קסומטית) לביצוע התערבות ניתוחית לטיפול בעיוות המבני בחזה. ליקויים בתפקוד או כאב שמקורם באצטבולום עמוק (Protrusio acetabulae) ממנו סובלים חולי מרפן עשויים להגיב לטיפול באמצעות ריפוי בעיסוק, משככי כאבים או תרופות אנטי-דלקתיות והצורך בהתערבות ניתוחית נדיר. להתמודדות עם כף הרגל השטוחה (Pes planus) יש לשקול שימוש בתומכי קשת כף הרגל (Arch supports) למרות שחלק מוצאים אותם מטרידים ובמקרים חמורים נדרשים מדרסים (Orthotics). הצורך בהתערבות ניתוחית נדיר וכן נדירים המקרים בהם היא נוחלת הצלחה מלא. צפיפות השיניים מטופלת על ידי אורתודונט ובחלק מהמקרים עשויים לשקול הרחבת חך באמצעות מכשור אורתודונטי (Palatal expander).
אין עדיין טיפולים יעילים להרחבה של השק הדוראלי (Dural Ectasia). מנתח כללי יכול לטפל בבקע בחולי מרפן בסטנדרטים המקובלים. מצבים של בקע נוטים לחזור על עצמם לאחר התערבות ניתוחית והשימוש ב-supporting mesh, שהינה מכשיר רפואי המשמש לתמיכה ברקמה הפגועה סביב לבקע, יכול לצמצם את הסיכון לחזרת הבקע. רופא ריאות יכול לטפל בחזה אוויר בחולי מרפן בהתאם לסטנדרטים המקובלים, כשגם בעיה זו עשויה לחזור על עצמה לאורך החיים. טיפול אופטימלי עשוי לכלול פלאורודזיס כימי או כירורגי, שהם הליכים שנועדו לנקז את הנוזלים שבין קרומי הריאה ולמנוע הצטברות מחודשת שלהם, או ניתוח להסרת בועיות אוויר הנוצרות בריאה (surgical removal of pulmonary blebs).
חולי מרפן צריכים להיות במעקב רפואי תקופתי. יש לבצע מדידת אורך, גובה ומשקל בכל ביקור אצל הרופא. ההמלצה הינה לבצע בדיקת עיניים מדי שנה או לפי התוויה קלינית. עד להבשלת השלד יש לבצע הערכה קלינית לעיוותים בחזה ועקמת בכל ביקור אצל הרופא. יש להמשיך מעקב בבגרות במקרה של עקמת חמורה. יש לבצע הערכה דנטלית לפחות אחת לשנה. אקו לב יבוצע מדי שנה כאשר ממדי אבי העורקים קטנים יחסית וקצב ההתרחבות איטי. יש לבצע בדיקות תכופות יותר כאשר קוטר אבי העורקים עולה על כ-4.5 ס"מ במבוגרים, שיעור התרחבות אבי העורקים עולה על כ-0.3 ס"מ בשנה, או שקיימת רגורגיטציה (זרימת דם בכיוון ההפוך) משמעותית של אבי העורקים. המעקב אחר אבי העורקים יכלול סריקות CT או MRA (בדיקת MRI של כלי הדם).
סיכון גנטי לבני משפחה
תורשת המחלה היא אוטוזומלית דומיננטית. ב-75% מהמקרים לחולה יש הורה חולה ו-25% מהמקרים הם תוצאה של מוטציה דה-נובו (מוטציה חדשה שנוצרה אצל החולה). כאשר מאובחן חולה שנראה כמקרה ראשון במשפחה (simplex case) מקובל לבצע הערכה כוללת של ביטויי מרפן אצל ההורים ואקו-לב. ממליצים להורים בדרך כלל לבצע גם בדיקה גנטית מולקולרית לוריאנט מחולל המחלה המסוים של גן FBN1 שנמצא בילד החולה, על מנת לאפשר ייעוץ אמין לגבי סיכויי הישנות המחלה בילדים האחרים.
אם הוריאנט מחולל המחלה לא נמצא בבדיקות של ההורים ובדיקות הורות מאשרות כי הם ההורים הביולוגיים של החולה, האפשרויות שיש לקחת בחשבון הן: מדובר בוריאנט חדש בגן שנוצר אצל החולה (דה-נובו) או שהחולה ירש את הוריאנט מחולל המחלה מהורה עם פסיפס גנטי (מוזאיקה) בתאי המין. יש לשים לב כי בדיקת דנ"א של תאי הדם הלבנים בהורה עם פסיפס בתאי הגוף (התאים הסומטיים), לא תמיד תאתר את הוריאנט מחולל המחלה והיא אינה יכולה לאתר מקרים של פסיפס גנטי רק בתאי המין שכולל את הוריאנט מחולל המחלה (germline mosaicism). הורים עם פסיפס גנטי בתאי הגוף (תאים סומטיים) ובתאי המין הכולל וריאנט מחולל מחלה של גן FBN1 עשויים להתמודד עם השפעה קלה שלו.
ההיסטוריה המשפחתית של חולי מרפן עשויה להיראות שלילית בשל כשל בזיהוי התסמונת בבני משפחה אחרים או מוות מוקדם של הורה בטרם תחילת הסימפטומים. לכן, לא ניתן לאשש היסטוריה משפחתית שלילית למרפן ללא בדיקה גנטית מולקולרית של ההורים. אם לאחד ההורים יש את הוריאנט מחולל המחלה, לכל ילד סיכוי של 50% לחלות, אך לא ניתן לצפות את חומרת המחלה. אם לא ניתן לזהות בתאי הדם הלבנים של שני הוריו של חולה את הוריאנט מחולל המחלה ושניהם לא מבטאים את המחלה, הסיכוי של ילדיהם האחרים לחלות עדיין גבוה מעט יותר מבאוכלוסיה הכללית בשל הסיכוי של מוזאיקה (פסיפס גנטי) בתאי המין הכוללת את הוריאנט מחולל המחלה.
לכל אחד מילדיו של חולה מרפן יש סיכוי של 50% לרשת את הוריאנט מחולל המחלה ולחלות. החדירות המדווחת של תסמונת מרפן היא 100%, כך שכל נשא של הוריאנט מחולל המחלה בגן FBN1 אכן יחלה. עם זאת ביטוי המחלה משתנה ולא ניתן לנבא באיזו חומרה תופיע המחלה אצל ילד של חולה מרפן.
