נתונים נוספים
אבחנה
ישנה שונות גדולה בביטוי של תסמונת Beckwith-Wiedemann בחולים שונים ואין כיום קריטריון אבחון אוניברסלי מוסכם. בכל זאת, שיטות ניקוד קליניות שפותחו מתאימות ניקוד מסוים לכל ממצא קליני ותסמין המופיעים אצל החולה ובכך מסייעות בהליך האבחון, הבדיקות הגנטיות והטיפול השוטף במחלה. יש להתחשב בניקוד המתקבל משיטות אלו בזהירות ולהקפיד על מעקב רפואי תדיר אחר התפתחות גידולים. זאת שכן, גם חולים המציגים סימנים קליניים קלים בלבד וניקודם נמוך מכדי לאבחנם עם תסמונת Beckwith-Wiedemann וגם חולים שתוצאות הבדיקות הגנטיות שלהם אינן מספקות אבחנה ברורה, עלולים להיות בסיכון גבוה להתפתחות גידולים.
הממצאים הקליניים שמעוררים חשד כי אדם לוקה בתסמונת Beckwith-Wiedemann, בין אם הם מופיעים לבדם או בשילוב ממצאים נוספים, מתחלקים לשלוש רמות. רמה 1 כוללת ממצאים שמעידים על סיכוי גבוה לתסמונת Beckwith-Wiedemann. רמה 2 כוללת ממצאים שהינם ייחודיים פחות ללוקים בתסמונת זו. בשונה מרמות 1 ו-2, רמה 3 כוללת ממצאים שתומכים באבחנה בלבד ומשמשים לאבחון בעיקר במקרים שבהם קיימים גם תסמינים מרמה 1 או 2.
ממצאים קליניים ברמה 1: לשון גדולה (macroglossia); מום בדופן הבטן שגורם לבלט של המעיים ולעתים גם איברים נוספים בטבור (omphalocele); גידולים אמבריונלים ביניהם - גידול על שם וילמס (בכליות), הפטובלסטומה (גידול בכבד) ונפרובלסטומטוזיס, גידולים שמקורם בתאים מטנפרים מתמידים. גידולים אלו מתפתחים במקום שהתאים המטנפרים שמקורם בעובר יעברו נסיגה במהלך הילדות; גדילת יתר של חלק אחד לפחות בגוף המתרחשת בצד אחד בלבד (hemihyperplasia); גודל עובר חריג (macrosomia), כך שהחולה מצוי לפני ו/או לאחר הלידה באחוזון הגבוה מ-90 או 97 (חתכים שונים נבחרו במחקרים שונים); הפרשת יתר של אינסולין הגורמת להיפוגליקמיה (hyperinsulinemic hypoglycemia); ציטומגליה של קליפת בלוטות יותרת הכליה (adrenocortical cytomegaly) שהינה סימן פתוגנומוני, כלומר מאפיין ייחודי המזוהה עם מחלה; ממצאים נוספים כמו דיספלזיה (התפתחות לא תקינה) מזנכימלית של השליה והופעת אדנומות (סוג של גידול שפיר) בלבלב (pancreatic adenomatosis); וכן היסטוריה משפחתית של לפחות חולה אחד נוסף עם מאפיינים קליניים של תסמונת Beckwith-Wiedemann.
ממצאים קליניים ברמה 2: איברי בטן מוגדלים (visceromegaly) המזוהים בבדיקת דימות כמו אולטרסאונד וכוללים לפחות איבר אחד בתוך חלל הבטן כמו הכבד, הכליות ו/או בלוטות יותרת הכליה; קמטים בחלק הקדמי של תנוך האוזן (anterior earlobe creases) ו/או חורים מולדים בחלק האחורי של הליקס האוזן (posterior helical ear pits), שמופיעים בצד אחד או בשני הצדדים; תווי פנים אופייניים; חריגויות בכליות, כמו למשל מומים מבניים, רמת סידן גבוהה בכליות (נפרוקלצינוזיס) וכן medullary sponge kidney (הופעת ציסטות בצינורות הכליות במהלך ההתפתחות העוברית); בקע טבורי גדול הדורש ניתוח תיקון; גידולים אמבריונלים נוספים שלא נכללו ברמה 1, ביניהם רבדומיוסרקומה (גידול מתאי שריר), נוירובלסטומה (גידול מרקמת עצבים) וכן גידולים בבלוטות יותרת הכליה; והיפוגליקמיה חולפת המצריכה טיפול רפואי.
ממצאים קליניים ברמה 3: בקע טבורי קטן או היפרדות השריר הישר (diastasis recti), שהיא מצב בו שני צידי שריר הבטן הישר מתרחקים זה מזה; ריבוי מי שפיר (polyhydramnios) ו/או שליה מוגדלת באופן חריג (placentomegaly) במהלך ההריון; לידה מוקדמת; כתמי עור שטוחים (Nevus simplex) שמופיעים בדרך כלל במצח, גלבלה (הטווח שבין הגבות) ו/או גב הצוואר ו/או המנגיומה (גידול שפיר של תאי אנדותל); היפוגליקמיה חולפת ומבודדת שאינה דורשת התערבות רפואית; חריגות מבניות בלב או לב מוגדל (cardiomegaly); היסטוריה של טיפולי פוריות שבוצעו עבור ההריון של הילד החולה או היסטוריה של תת-פוריות במשפחה וכן מקרה של תאומים מונוזיגוטיים (שהגיעו מביצית מופרית אחת) ואחד מהם הינו החולה.
אבחנה סופית של אדם הלוקה בתסמונת Beckwith-Wiedemann מתקבלת על ידי זיהוי של שני ממצאים קליניים מרמה 1 או ממצא אחד מרמה 1 ויחד איתו ממצא אחד מרמה 2. כמו כן, ניתן לקבל את האבחנה הסופית על ידי בדיקה גנטית מולקולרית של אדם שיש לו סימפטום אחד לפחות מרמה 1 או 2.
ישנן מספר בדיקות אפשריות לאבחון המחלה: אנליזת מתילציות בדנ"א, הבודקת שינויים גנומיים או אפיגנטיים שגורמים לדפוס מתילציה חריג באזור 15.5 של הזרוע הקצרה (p) בכרומוזום 11; בדיקה לגילוי שינויים גנומיים כמותיים (copy number variant) כמו מחיקה ודופליקציה (הכפלה) המבוצעת גם כן על אזור 15.5 בזרוע הקצרה של כרומזום 11; וכן זיהוי של וריאנט מחולל מחלה הגורם לתסמונת Beckwith-Wiedemann בגן CDKN1C.
אם הגורם למחלה הוא וריאנט מחולל מחלה בגן CDKN1C, הוא יופיע בתצורה הטרוזיגוטית (עותק יחיד בחולה). ביותר ממחצית מהחולים ניתן לזהות חריגה במתילציות שונות באזור הפגוע. בכ-40% מהחולים שלהם בן משפחה חולה (היסטוריה משפחתית) ניתן לזהות וריאנט מחולל מחלה לגן CDKN1C. את הדופליקציה או החסר הגורמים לתסמונת ניתן לזהות על ידי רב צורניות של נוקלאוטיד בודד (SNP). קריוטיפ (ייצוג של מבנה ומספר הכרומוזומים) מאפשר את זיהוי המחלה בפחות מ-1% מהמקרים.
במקרים שבהם בדיקות גנטיות מולקולריות לא איתרו את הגורם למחלה, סיבה אפשרית לכך היא פסיפס גנטי בתאי הגוף (somatic mosaicism), כך שהפגם הגנטי אינו מופיע בכל התאים. סיבה אפשרית נוספת היא שהמחלה נגרמה ממחיקה של מקטע דנ"א קטן מכדי ששיטות הבדיקה הנפוצות כיום יאתרו אותו. במקרים אלו יש לעתים צורך בבדיקת high-density microarrays, הממוקדת באזורים הקריטיים הקשורים למחלה.
טיפול בשוטף
קווים מנחים לטיפול פורסמו בשנת 2017 ו-2018 ושמים דגש על חשיבותן של בדיקות תקופתיות לאיתור גידולים, על רקע הסיכון המוגבר של החולים בתסמונת לפתח גידולים בילדות. לאחר אבחון החולה וביצוע הערכה של חומרת ביטויי המחלה, ניתן להתחיל טיפול. היפוגליקמיה ילודים היא מביטויי המחלה הנפוצים ואם דרגת חומרתה קלה ניתן לטפל בה באמצעות האכלה דרך הפה. במצבי היפוגליקמיה חמורה יותר, ניתן לטפל במהירות באמצעות תוסף גלוקוז במתן תוך-וורידי (בדרך כלל דקסטרוז מסוג D10 או D25). מטרת הטיפול לשמור את רמות הגלוקוז בין 70 ל-100 מיליגרם לדציליטר. בעת הצורך להגביר את הטיפול יש להתייעץ עם אנדוקרינולוג.
לעתים ישנה היפוגליקמיה מתמשכת עקב הפרשת יתר של אינוסלין (היפראינסוליניזם) והחולים בתסמונת Beckwith-Wiedemann יכולים לקבל את הטיפול האנדוקרינולוגי הסטנדרטי למצב זה. כריתה חלקית של הלבלב נשקלת בחולים עם היפוגליקמיה מתמשכת שלא מגיבה לטיפול תרופתי. חיך שסוע (Cleft palate) הינו ביטוי נוסף של המחלה וניתן לטפל בו בטיפול סטנדרטי אותו מוביל צוות רב מקצועי הכולל - מנתחים פלסטיים, אורתודנט וקלינאי תקשורת המכיר את מהלך המחלה של תסמונת Beckwith-Wiedemann. השימוש בפטמות האכלה מיוחדות או זונדה נדרש לעתים קרובות.
הטיפול בתסמין של לשון גדולה (macroglossia) דורש סיוע בהאכלה ו/או בנשימה לחולים עם קשיים בפעולות אלו. גם בקרב הסובלים מתסמין זה ניתן להשתמש בפטמות האכלה ארוכות המשמשות את הלוקים בחיך שסוע וכן בזונדה במקרה הצורך. ניתן לשקול ניתוח להקטנת הלשון (tongue reduction surgery), הוא מבוצע לרוב בינקות או בילדות המוקדמת וההמלצה הינה לבצעו במרכז רפואי רב-תחומי המנוסה בהליך.
ביטויים נוספים של של המחלה הם מנשך עמוק קדמי (anterior overbite), מצב בו הלסת העליונה והתחתונה חופפות יתר על המידה בעת סגירת הפה וכן פרוגנטיזם, מצב בו אחת הלסתות בולטת החוצה יותר מהשנייה. במצבים אלו ניתן להעניק לחולי תסמונת Beckwith-Wiedemann את הטיפול הרפואי הסטנדרטי. לעתים ישנם גם ליקויים בדיבור בהם ניתן לטפל על ידי קלינאות תקשורת.
אי ספיקה נשימתית יכולה להתרחש בחולים מסיבות שונות וחשוב לברר את הסיבה. ילודים עם לשון גדולה עלולים להזדקק לצנרור קנה (אינטובציה), עד לזיהוי וטיפול בסיבה לחסימת דרכי האוויר. פיום קנה (טרכאוסטומיה) נשקלת בחולים עם אי ספיקה נשימתית חמורה וממצאים המעידים על חסימה בדרכי האוויר העליונות. טיפול במום בדופן הבטן שנקרא omphalocele, נעשה במתכונת הסטנדרטית בידי כירורג ילדים.
אי התאמה באורך הרגליים (leg length discrepancy) בדרגת חומרה קלה (הפרש קטן משני סנטימטרים), מטופלת באמצעות עזרים רפואיים מגביהים (Shoe lift). טיפול ניתוחי בלוחיות הגדילה בעצמות ארוכות (epiphysiodesis), שמבוצע טרם לוחיות הגדילה נסגרות בגיל ההתבגרות המוקדם, נשקל כאשר אי ההתאמה באורך הרגליים עולה על שני סנטימטרים. אחרת, ניתן לשקול הארכה של הרגל הקצרה. גדילת יתר בצד אחד (hemihyperplasia) בגפיים העליונות בדרך כלל לא מצריכה טיפול. גדילת יתר בצד אחד (hemihyperplasia) של הפנים מופנית לטיפול על ידי מרכז המתמחה בניתוחים קרניופציאלים.
גידול (נאופלזיה) מופנה לטיפול סטנדרטי על ידי אונקולוג ילדים. במקרים בהם המנגנון המולקולרי של התסמונת עדיין לא זוהה, דגימות רקמה הנלקחות במהלך ניתוח הגידול (מהעור, מהגידול או מאיבר שלא נפגע) יכולות לשמש לאבחון גנטי. Hypercalciuria (רמה גבוהה של סידן בשתן) וחריגות אחרות בכליות מטופלות באופן סטנדרטי על ידי נפרולוג ומומי לב מולדים מטופלים באופן סטנדרטי על ידי קרדיולוג. במקרים של אובדן שמיעה בחולי תסמונת Beckwith-Wiedemann מכשירי שמיעה יכולים להועיל ויש להתייעץ עם רופא אף אוזן גרון.
במקרים של ילדים חולים הסובלים מעיכוב התפתחותי ניתן להיעזר בתוכניות ליצירת גירויים עבור התינוק (infant stimulation programs) בפיזיותרפיה, ריפוי בעיסוק ותוכנית חינוכית אישית המותאמת לילד. במקרים אלו יש לשקול הפנייה למומחה נוירו-התפתחותי. כמו כן, חשוב לוודא שישנו ייעוץ גנטי מספק, מעורבות של עובדים סוציאלים על מנת לחבר את המשפחה למשאבים ומעגלי תמיכה וכן שמוצע להורים סיוע בתיאום תוכנית הטיפול הרב-תחומית הדרושה עבור ילדם.
סיכון גנטי לבני משפחה
תסמונת Beckwith-Wiedemann נגרמת מתקלה בבקרת השעתוק של גנים בשני אזורים בכרומוזום 11. אזור החתמה 1 (IC1) אחראי לבקרת הביטוי של הגנים IGF2 ו-H19 ואזור החתמה 2 (IC2) אחראי לבקרת הגנים CDKN1C ,KCNQ10T1 וכן KCNQ1. החתמה גנומית היא תופעה טבעית שבמסגרתה שני העותקים של אותו גן (אללים) עוברים מודיפקיציות (שינויים, למשל מתילציות) הנבדלים אלו מאלו. שינויים אלו גורמים לכך שרק אחד העותקים של הגן, או זה שהגיע מהאב או זה שהגיע מהאם (כתלות בדפוס ההחתמה המסוים של אותו גן) מתבטא באופן רגיל. תקלות בדפוס ההחתמה הגנומית וכן סיבות נוספות יכולות לגרום לתסמונת.
ביותר מ-80% מהחולים בדיקות גנטיות מולקולריות חושפות אחד מבין חמישה מנגנונים גנטיים למחלה: אובדן מתילציה באזור IC2 של הכרומזום האמהי הוא הגורם ב-50% מהמקרים; תוספת מתילציה באזור IC1 של הכרומזום האמהי היא הגורם בכ-5% מהמקרים; וריאנט מחולל מחלה בגן CDKN1C שהחולה קיבל מהאם הוא הגורם ב-5% מהמקרים; מצב בו החולה קיבל שני כרומזומים מהאב, במקום אחד מהאב ואחד מהאם (uniparental disomy) הוא הגורם בכ-20% מהמקרים; שינויים ציטוגנטיים אחרים (שינויים בכרומזומים), ביניהם מחיקה ודופליקציה, היפוך (inversions) וטרנסלוקציות (מעבר מקום של מידע גנטי בין כרומזומים שונים), מהווים פחות מ-1% מהמקרים; והגורם למחלה בכ-20% מהמקרים לא ידוע.
כיוון שתקלה בהחתמה הגנומית ו-uniparental disomy הם הגורמים המובילים למחלה, במרבית המשפחות שיעור הישנות המחלה נמוך מ-1%. עבור חולים עם וריאנט בגן CDKN1C המחלה עוברת בתורשה והסיכון להישנות המחלה במשפחה יכול להגיע ל-50%, כתלות באיזה מההורים העביר את הווריאנט מחולל המחלה. חולים עם וריאנט בגן CDKN1C מהווים 40% מהחולים שבמשפחותיהם זוהתה הישנות של המחלה. ישנה הישנות של המחלה גם במשפחות של חולים עם מחיקות או דופליקציות קטנות בדנ"א והם מהווים 9% מהחולים שבמשפחותיהם זוהתה הישנות.
כאמור, לרוב החולים אין הורה חולה. ההמלצה הינה לבצע הערכה קלינית להורים של חולה ללא היסטוריה משפחתית ידועה. ההערכה מתמקדת בהיסטוריה רפואית ומשפחתית של בעיות רפואיות הקשורות לתסמונת Beckwith-Wiedemann בילדות המוקדמת. צילומי ההורים בינקות ובילדות עשויים להיות שימושיים לביצוע ההערכה הקלינית. בדיקה גופנית של ההורים בבגרותם היא בעלת ערך קליני מוגבל בלבד, אך עדיין יתכן שניתן יהיה לזהות קמטים או חורים מולדים באוזניים. קמטים בחלק הקדמי של תנוך האוזן (anterior earlobe creases) אינם נדירים באוכלוסייה הכללית, אולם חורים מולדים בחלק האחורי של הליקס האוזן (posterior helical ear pits) תועדו כמעט רק בהקשר של תסמונת Beckwith-Wiedemann.
לעתים, תסמונת Beckwith-Wiedemann מופיעה יחד עם multilocus imprinting disturbances, המכונה בקצרה MLID. במצב של MLID, המתאפיין בהפרעות להחתמה הגנומית במספר מוקדים, עשוי האדם לסבול מתסמונת החתמה גנומית יחידה, כמה תסמונות החתמה גנומית שונות או להיות בריא. למרות שהגורם הגנטי למצב זה בילדים רבים לא זוהה, 30-20 אחוזים מהאמהות לילדים עם MLID ובעיות פוריות משמעותיות, עלולות להיות הטרוזיגוטיות מורכבות (שני וריאנטים מחוללי מחלה שונים) או הומוזיגוטיות (שני עותקים של אותו וריאנט מחולל מחלה) לווריאנט מחולל מחלה בגנים הנקרים maternal effect genes ומקודדים לחלבוני ה-subcortical maternal complex. חלבונים אלו, יוצרים מבנה חלבוני המתבטא בביציות ועוברים צעירים של יונקים. למבנה זה תפקיד חשוב בהתפתחות של העובר לאחר חלוקות התא הראשונות.
לכן, כאשר מאובחן חולה בתסמונת Beckwith-Wiedemann עם MLID, יש לבחון את ההיטוריה הרפואית של האם בדגש על אובדן חוזר של הריונות והשפעות שליליות אחרות שעלולות להצביע על חריגות בגנים מסוג maternal effect genes. חריגות בגנים אלו מקושרות לשורת סיבוכים בפוריות ביניהם רעלת הריון, הפלות חוזרות, הריון מולארי וילדים עם תסמונות החתמה גנומית.
ישנה המלצה להורים לבצע בדיקות גנטיות על מנת להעריך את סיכוי הישנות המחלה במשפחה. זהות הבדיקה הגנטית שתבוצע נקבעת על ידי הגורם למחלה בילד שאובחן: במקרה של חריגה כרומזומלית, כמו דופליקציה, היפוך (inversion) או טרנסלוקציה, אשר ניתן לראות בבדיקת קריוטיפ (מבנה ומספר הכרומזומים), תבוצע בדיקה זו; במקרה של דופליקציות או מחיקות קטנות (Copy number variant), ההמלצה היא לבצע בדיקת רב צורניות של נוקלאוטיד בודד (SNP); אם החולה הוא הטרוזיגוט לווריאנט מחולל מחלה בגן CDKN1C, מציעים בדיקה גנטית מולקולרית ממוקדת בגן זה לאם; במקרה של uniparental disomy אין המלצה על בדיקה גנטית להורים, שכן תהליך זה באזור 15.5 של הזרוע הקצרה בכרומזום 11, מתרחש בדרך כלל בעובר לאחר ההפריה; במרבית המקרים, בהם הגורם הוא תקלה בדפוס ההחתמה הגנומית (באזור 1 או 2), יש לבחון את ההיסטוריה הרפואית של האם כדי לבדוק אפשרות של וריאנט מחולל מחלה בגן מסוג maternal effect אצל האם.
אבחון גנטי טרום השרשה, שהינו אבחון תקינות הגנים של עובר בהליך של הפריה חוץ גופית, אפשרי עבור הורים עם וריאנט בגן CDKN1C ווריאנטים גנומיים משפחתיים נוספים. באשר לעובדרים חולים כתוצאה ממתילציות - התפיסה הרווחת כיום היא כי הדרך הטובה ביותר לביצוע הערכה של מצב המתילציות בעובר היא באמצעות מי שפיר, אולם דווחו גם תוצאות שהינן false negative. ככלל, חשוב להדגיש כי בדיקות אפיגנטיות לפני הלידה מוגבלות בדיוקן. עבור האחים של חולה בתסמונת Beckwith-Wiedemann וצאצאיו הסיכון למחלה נקבע גם כן כתלות בגורם הגנטי או האפיגנטי (מתילציות) למחלה שזוהה אצל החולה.
