פרטי המחלה NF1, Neurofibromatosis 1

יש לחשוד בנוירופיברומטוזיס 1 בנבדקים שיש להם מאפיין כלשהו מהמאפיינים הקליניים הבאים: שישה או יותר כתמי "קפה-בחלב" (café au lait), שקוטרם המירבי בנבדק לפני גיל ההתבגרות גדול מ-5 מילימטר וקוטרם המירבי בנבדק לאחר גיל ההתבגרות גדול מ-15 מילימטר; נמשים באזור בית השחי או המפשעה; שתי נוירופיברומות או יותר מכל סוג או נוירופיברומה פלקסיפורמית אחת; גליומה במערכת הראייה (גליומה אופטית); שני נגעי ליש (Lisch nodule) או יותר, המזוהים בבדיקה באמצעות מנורת סדק, או שתיים או יותר חריגויות בשכבה הדמית של העין (choroid). החריגויות בשכבה הדמית הן גושים בהירים וחלקים המזוהים בטומוגרפיה אופטית קוהרנטית (OCT), שהיא צילום לא פולשני של העין באמצעות קרני אור, או על ידי שיטת הדמיה לא פולשנית בשם near-infrared reflectance. מאפיין קליני נוסף המעורר חשד לנוירופיברומטוזיס 1 הוא נגע אופייני בעצמות, כמו דיספלזיה ספנואידלית (התפתחות חריגה של עצם היתד בבסיס הגולגולת), קידה הצידה של עצם השוקה המכונה anterolateral bowing of the tibia, או אי חיבור (pseudarthrosis) של עצמות ארוכות. יש לקחת בחשבון כי דיספלזיה בכנפי עצם היתד לא נחשבת קריטריון נפרד לצורך האבחנה בחולים שלהם גידולים הנקראים ipsilateral orbital plexiform neurofibromas. לבסוף, יש לחשוד במחלה גם בנבדק שלו הורה העומד בקריטריון לאבחנה בנוירופיברומטוזיס 1 או כאשר לנבדק עצמו ישנו וריאנט מחולל מחלה בגן NF1 בתאי הנבט (מהם מתפתחים הזרע והביצית). אבחנה סופית של נוירופיברומטוזיס 1 מתקבלת כאשר לנבדק יש שניים או יותר מהמאפיינים הקליניים מעוררי החשד שתוארו להעיל. כתמי "קפה-בחלב", הנמשים באזורים מסותרי שמש ובין קפלים בגוף (intertriginous freckling), נוירופיברומות עוריות ונגעי ליש, הם בדרך כלל דו-צדדיים בחולי נוירופיברומטוזיס 1. אם מאפיינים אלו מופיעים רק בצד אחד של הגוף או בחלק גוף ספיציפי, יש לשקול אבחנה ב-mosaic NF1. סוג זה של מחלת נוירופיברומטוזיס 1, שמופיע רק בחלק מהגוף, הוא תוצאה של מוזאיקה סומטית - מצב בו קיימות בגופו של אדם שתי אוכלוסיות תאים או יותר הנבדלות במטען הגנטי שלהן. בקרב החולים ב-mosaic NF1 הווריאנט מחולל המחלה בגן קיים רק באוכלוסייה מסוימת של תאים בגוף ולא בכולם ומקרים אלו הם קלים יותר בדרך כלל. יש לשים לב, כי בדיקה גנטית נחשבת קריטריון לאבחנה רק אם היא מזהה וריאנט הידוע כמחולל מחלה בתאי הנבט של הנבדק - לא מספיק לזהות וריאנט ברקמת גידול או לאתר וראינט שהוא רק בסבירות גבוהה מחולל מחלה. חשוב לזכור כי לחלק מהחולים המאובחנים באמצעות הקריטריונים הקליניים אין וריאנט מחולל מחלה הניתן לאיתור בטכנולוגיה הקיימת כיום. לכן, תוצאה שלילית של בדיקה גנטית איננה שוללת את האבחנה במחלה. עוד ראוי לציין, כי שכיחותם של רבים מהמאפיינים הקליניים של המחלה עולה עם הגיל ולכן לעתים לא ניתן לאבחן בילדות נבדק שבבגרותו מתברר כי הוא חד-משמעית חולה. אם ביטויי המחלה של נבדק מעוררים חשד לנוירופיברומטוזיס 1 יש לשקול בדיקה גנטית מולקולרית ממוקדת של גן NF1. מבצעים ריצוף של הגן (sequence analysis) ובודקים האם חסרים מקטעים מתוכו (gene-targeted deletion analysis). שיטות ריצוף שונות עושות שימוש בריצוף הדנ"א הגנומי (gDNA) של NF1 ו/או הדנ"א המשלים שלו (cDNA) שהועתק מתוך מולקולות mRNA. במקרה של נוירופיברומטוזיס 1 לשיטות הכוללות ריצוף של cRNA יש שיעור הצלחה גבוה יותר בזיהוי החולים. הסיבה לכך, היא שב-22-30 אחוזים מהחולים הוריאנט מחולל המחלה בגן NF1 הוא כזה שפוגע בתהליך השחבור של החלבון ושליש מהוריאנטים מסוג זה לא ניתנים לזיהוי על ידי ריצוף של מקטעי הדנ"א הגנומי (gDNA) המקודדים לחלבון. לכמחצית מהלוקים בתסמונת אחרת ונדירה יותר בשם Legius syndrome יש מאפייני פיגמנט בעור שעומדים בקריטריונים לאבחון נוירופיברומטוזיס 1 (שישה או יותר כתמי "קפה-בחלב" ונמשים באזור בית השחי או המפשעה). אולם הם נבדלים בכך שאין להם נוירופיברומות, גליומות אופטיות, נגעי ליש או נגעים אופייניים בעצמות. לנבדק עם מאפייני פיגמנט בעור בלבד שבדיקה גנטית מולקולרית לא זיהתה אצלו וריאנט מחולל מחלה בגן NF-1, מומלץ לבצע בדיקת ריצוף וכן בדיקה למחיקות ודופליקציות של גן SPRED1 המעורב ב-Legius syndrome. בדיקת צ'יפ גנטי (CMA) מבוצעת לעתים במקום ריצוף של הגן (sequence analysis) על מנת לאתר מחיקה של גן NF-1 בשלמותו, כאשר המאפיינים הקליניים מתאימים. בנבדק עם מאפיינים קליניים בטוחים של נוירופיברומטוזיס 1, ניתן לשקול בדיקת קריוטיפ (ייצוג של מבנה ומספר הכרומוזומים) במקרים בהם בדיקת הריצוף והבדיקה למחיקות לא הצליחו לאתר וריאנט מחולל מחלה בגן. בדיקות אלו יכולות לאתר מקרים של טרנסולקציות (החלפת מקטע דנ"א בין כרומזומים שונים) או חריגה מורכבת בכרומוזומים. במקרים בהם המאפיינים הקליניים של החולה לא מאפשרים להבדיל בין נוירופיברומטוזיס 1 ותסמונות אחרות משתמשים בפאנל רב-גני הכולל את הגן NF-1, הגן SPRED1 וגנים רלוונטיים נוספים. הפאנל הרב-גני המתאים ביותר בדרך כלל הוא פאנל רב גני לתסמונות ממשפחת ה-RASopathies. אם המאפיינים הקליניים כלל אינם ספיציפיים, למשל עיכוב התפתחותי או היפוטוניה (טונוס שרירים נמוך) בילד צעיר, מבצעים אפיון גנומי מקיף. האפיון יעשה על ידי ריצוף כלל אקסומי (WES) או ריצוף כלל גנומי (WGS).

האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים (AAP) והקולג' האמריקאי לגנטיקה רפואית וגנומיקה (ACMG) פרסמו קווים מנחים לטיפול בנוירופיברומטוזיס 1 בילדים. ה-ACMG פרסם גם קווים מנחים לטיפול במבוגרים חולים. המלצות דומות ניתנו על ידי ה-NF France Network ומומחים נוספים. ראשית, הפניה למרפאה המתמחית בנוירופיברומטוזיס ומאוישת על ידי מגוון מומחים רפואיים בעלי ניסיון ועניין מיוחד במחלה יכולה להועיל ברבים מהמקרים. לאחר הליך אבחון החולה וביצוע הערכה של חומרת ביטויי המחלה, ניתן להתחיל טיפול. יש להפנות למומחים המתאימים לטיפול בחריגויות בעיניים, במערכת העצבים המרכזית וההיקפית, במערכת הלב וכלי הדם, בריאות, במערכת האנדוקרינית, בעמוד השדרה ובעצמות הארוכות. מעריכים את מצב הדיספלזיה של העצמות הארוכות באמצעות רנטגן וכאשר מתכננים ניתוח מומלץ להשתמש ב-CT או 3D-CT. עם זאת, טיפול ניתוחי באי חיבור (pseudarthrosis) של עצם השוקה הוא קשה ולעתים קרובות לא מניב תוצאות משביעות רצון. במקרים של דיספלזיה בכנפי עצם היתד, יש לטפל באמצעות צוות קרניופציאלי עם ניסיון בטיפול בנוירופיברומטוזיס 1. ניתן לבצע ניתוח, לצרוב בלייזר או באמצעות צריבה חשמלית (electrocautery) נוירופיברומות עוריות או תת-עוריות כאשר הן גורמות לעיוות או מצויות במיקום הגורם אי נוחות (למשל קו החגורה וקו הצוואר). צריבה (אבלציה) בלייזר נמצאה כטיפול מהיר ויעיל להסרת מספר רב של נוירופיברומות, המשיג בדרך כלל תוצאות קוסמטיות משביעות רצון. במקרה של נוירופיברומות פלקסיפורמיות יש להעריך את גודלן והיקפן ולעקוב אחר גדילתן על ידי MRI, שכן הן עלולות להפוך לממאירות. חשוב לעקוב גם אחר כאב כתוצאה מהגידולים, חסרים נוירולוגים וצמיחת הגידולים, אשר יכולים להצביע על הפיכת הנוירופיברומות לגידולים ממאירים היקפיים של מעטפת העצב (MPNST). כאשר יש חשד ל-MPNST יש לבצע בדיקת MRI, בדיקת PET או בדיקת PET/CT, אך אבחנה חד משמעית דורשת ביופסיה של הגידול. הסרה כירורגית של נוירופיברומות פלקסיפורמיות קטנות ושטחיות עשויה להיות אפשרית. התערבות ניתוחית במקרה של נוירופיברומות פלקסיפורמיות גדולות בדרך כלל איננה משביעת רצון, שכן היא עלולה לגרום נזק לעצבים המעורבים או רקמות סמוכות וכן להאיץ צמיחה של שיירי הגידול שלא הוצאו בניתוח. Selumetinib, מעכב MEK, הוא תרופה מאושרת FDA לטיפול בנוירופיברומות פלקסיפורמיות לא נתיחות בחולי נוירופיברומטוזיס 1. מצב של נוירופיברומות פלקסיפורמיות בחולי נוירופיברומטוזיס 1, מהווה התווית נגד לשימוש ברדיותרפיה (הקרנות). כלומר, אין לעשות שימוש בהקרנות בשל סיכון שההקרנות יגרמו להתפתחות MPNST. בחולים עם גידולים ממאירים היקפיים של מעטפת העצב (MPNST), הטיפול היחיד המאפשר ריפוי הוא כריתה כירורגית מלאה של הגידול, במידה שהדבר מתאפשר. טיפול משלים בכימותרפיה או הקרנות עשוי להועיל בחלק מהחולים. מחקרים קליניים מעריכים בימים אלו את היעילות של טיפולים במעכבי MEK, טיפולי אימונותרפיה והקרנות בחולים עם MPNST. עקמת דיסטרופית, שמופיעה בילדות ומתקדמת במהירות בשל התפתחות חריגה (דיספלזיה) של החוליות, מצריכה בדרך כלל התערבות ניתוחית שעשויה להיות מורכבת וקשה, בעוד שבעקמת לא-דיסטרופית ניתן לטפל בדרך כלל באופן שמרני. הטיפול באוסטאופניה (צפיפות עצם נמוכה) ושברים חוזרים כולל תוספי תזונה של ויטמין D (חסר בו נפוץ בקרב החולים בתסמונת בכל הגילאים) וסידן, אשר מורידים את הסיכוי לפתח אוסטאופורוזיס. טיפול בביספוספונט לאוסטאופורוזיס עשוי להועיל. תוכניות חינוכיות והתפתחותיות מותאמות אישית עשויות להועיל לחולים הסובלים מלקות למידה וקשיים התפתחותיים ואחרים. מתילפנידאט (הידוע בשמות המסחריים ריטלין וקונצרטה) מועיל בדרך כלל לחולים עם הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות. לטיפול בפירכוסים וכאבי ראש יש לפנות לנוירולוג. יש לנטר גליומות של מערכת הראייה (OPG) וגידולים מוחיים אחרים באמצעות MRI מוח. גליומות של מערכת הראייה בדרך כלל אינן מצריכות טיפול שכן הן אסימפטומטיות ומצבן הקליני יציב. במקרים שנדרש טיפול יש לפנות לרופא עיניים או אונקולוג עם ניסיון בטיפול בחולי נוירופיברומטוזיס 1. הטיפול בגליומות מתקדמות (פרוגרסיביות) במערכת הראייה הוא באמצעות כימותרפיה, על אף שהתוצאות מעורבות. התערבות ניתוחית נשמרת בדרך כלל רק לטיפול קוסמטי פליאטבי בעין שכבר התעוורה. מחקר משנת 2016 מצא כי לילדים עם נוירופיברומטוזיס 1 שלהם גליומות מתקדמות (פרוגרסיביות) בדרגה נמוכה, בעיקר במערכת הראייה, ישנו סיכוי הישרדות טוב מזה של ילדים ללא התסמונת, בעת הטיפול בתרופות הכימותרפיות וינקריסטין וקרבופלטין. גליומות בגזע המוח והמוח הקטן בחולי נוירופיברומטוזיס 1 בדרך כלל אגרסיביות פחות מבאוכלוסייה הכללית ובכל מקרה יש להימנע מהקרנות שכן עלולים להתפתח MPNST, גליומות נוספות וגידולים ממאירים אחרים באזור הטיפול. סרטן השד אגרסיבי יותר בנשים עם נוירופיברומטוזיס 1, אך הטיפול בו סטנדרטי מלבד ניסיון להימנע ככל שהדבר מתאפשר מהקרנות. יש להפנות חולים הסובלים מכאב בלתי פתיר המפריע לפעולות היום יום לרופא המתמחה בטיפול בכאב. ישנה המלצה לבצע בדיקת MRA בשל הסיכון לשבץ ומחלת "מויה מויה" של כלי הדם.

נוירופיברומטוזיס 1 מורשת באופן אוטוזומלי דומיננטי, כך שלכל ילד של חולה בנוירופיברומטוזיס 1 יש סיכוי של 50% לרשת את הוריאנט מחולל המחלה. במחצית מהמקרים החולה הוא מקרה ראשון במשפחה, כתוצאה מוריאנט מחולל מחלה שהופיע לראשונה אצלו (דה נובו). בחצי האחר של המקרים לילד חולה ישנו הורה חולה. ההמלצה הינה לבצע בדיקה של שני ההורים כאשר מאובחן ילד שנראה כמקרה ראשון במשפחה. הבדיקה כוללת היסטוריה רפואית ובדיקה פיזיקלית השמה דגש על מאפיינים עוריים ואחרים של נוירופיברומטוזיס 1. היסטוריה רפואית עשויה להיראות בטעות שלילית, כלומר ללא מקרים קודמים של המחלה במשפחה, בשל הורה חולה שאינו מאובחן או מוות מוקדם של הורה טרם ההבחנה בתסמינים. לכן, יש לבצע בדיקה קלינית מקיפה של ההורים. מומלץ להורים להיבדק גם אצל רופא עיניים לזיהוי נגעי ליש, נמשים בשכבה הדמית של העין או סימנים אחרים. אם לאחר בדיקות אלו לא נמצא הורה חולה, הוריאנט מחולל המחלה הופיע ככל הנראה לראשונה בילד (דה נובו). אפשרות אחרת היא שלאחד ההורים יש מוזאיקה כך שהוא נושא את הוריאנט מחולל המחלה של הגן רק בחלק מהתאים בגופו ולכן לא חולה. חשוב לזכור כי מקרים של מוזאיקה אצל ההורים לא תמיד מזוהים בבדיקה גנטית מולקולרית המבוצעת בתאי הדם הלבנים שלהם. לחלופין, ישנם מקרים נדירים בהם לילד חולה ישנו הורה הנושא את הוריאנט מחולל המחלה אך כלל אינו חולה. הסיבה לכך היא שהחדירות (Penetrance) של המחלה היא קרובה ל-100%, כלומר כמעט כל אדם שיש לו את הוריאנט מחולל המחלה צפוי לפתח סימנים קליניים שלה, אך לא כולם. בחולה שהוא מקרה ראשון במשפחה (דה נובו), עשויה המחלה להופיע בתצורת mosaic NF1. מצב זה הוא תוצאה של מוזאיקה סומטית, כלומר שהוריאנט מחולל המחלה קיים רק באוכלוסיית תאים מסויימת בגוף החולה. חולים אלו מתאפיינים בתסמינים המופיעים רק בחלקי גוף מסוימים ובביטוי קל באופן בלתי רגיל של המחלה. הסיכוי של חולה עם mosaic NF1 להעביר את המחלה לילדיו נמוך מ-50% ותלוי בשכיחות של הוריאנט הזה בתאי הנבט של החולה (התאים מהם מתפתחים הזרע והביצית). אולם, אם הוא מוריש את הוריאנט מחולל המחלה לאחד מילדיו הוא יהיה קיים בכל תאי גופו של הילד ועשוי לגרום לתסמינים קשים הרבה יותר מאלו של ההורה. נוירופיברומטוזיס 1 מתאפיינת בביטוי קליני וריאבילי, כלומר שלחולים בה יכולים להיות תסמינים בדרגות חומרה שונות מאוד. בהריון בסיכוי גבוה ניתן לבצע בדיקות טרום לידה וכן אבחון גנטי טרום השרשה, שהינו אבחון תקינות הגנים של עובר בהליך של הפריה חוץ גופית. הליכים אלו מתאפשרים בדרך כלל אם יש וריאנט מחולל מחלה ידוע במשפחה.