נתונים נוספים
אבחנה
קריטריון קליני מוסכם לאבחון סיסטיק פיברוזיס נקבע בשנת 2017. ישנם שני תרחישים עיקריים להתעוררות חשד לסיסטיק פיברוזיס בנבדק. התרחיש הראשון הוא תוצאה חריגה בבדיקת סקר ילודים. בדיקת סקר ילודים לסיסטיק פיברוזיס מבוססת על מדידת רמת האנזים טריפסינוגן אימונוריאקטיבי (IRT) המיוצר בלבלב ולאחריה בדיקה גנטית מולקולרית ממוקדת בגן CFTR או ריצוף גנטי שמבוצע על דגימות דם ימיובשות (dried blood spots). רמות טריפסינוגן אימונוריאקטיבי בבדיקה, יחד עם או ללא וריאנט פתוגני בגן CFTR, נחשבות מחוץ לטווח התקין ומצריכות ביצוע תבחין זיעה לבדיקת רמת הכלור בה. חשוב לציין כי בישראל סיסטיק פיברוזיס אינה נבדקת בסקר ילודים, אך בדיקת נשאות הוכנסה לסל ומתבצעת ללא תשלום.
תרחיש שני שמעורר חשד לסיסטיק פיברוזיס הוא זיהוי תסמינים אינדיבידואלים, שלא אובחנו כשהנבדק היה עדיין ילוד. הממצאים המעידים מתגלים במערכות שונות בגוף. תסמינים בסינוסים ובריאות כוללים: שיעול רטוב או פרודוקטיבי (עם ליחה) כרוני, מקרים חוזרים של דלקת ריאות, ברונכיאקטזיס (התרחבות הסמפונות) ופוליפים באף, שהינם גידולים מרקמה עודפת העלולים לחסום את דרכי האוויר.
במערכת השלד והשרירים מתאפיינים החולים בהתאלות אצבעות (הגדלה של קצות האצבעות). זיהומים מסוימים גם כן עשויים להוות ממצאים מעידים, ביניהם: זיהום בדרכי הנשימה שנגרם מהחיידק Pseudomonas aeruginosa או מאורגניזמים גראם-שליליים חריגים אחרים וכן אלרגיה של הסמפונות והריאה בעקבות פטרייה בשם אספרגילוזיס (ABPA).
תסמינים מעידים תזונתיים או מטבוליים כוללים קושי לעלות במשקל והפרעת גדילה (חסר בגדילה). בלבלב התסמינים הם אי-ספיקה אקסוקרינית וכן דלקות לבלב חוזרות. במעיים מעידים על המחלה תסמינים ביניהם כרכת (חסימה) מקונית (meconium ileus), צניחת רקטום, תסמונת חסימתית של החלק הדיסטלי במעי וצואה שומנית (steatorrhea). בכבד התסמינים המעוררים חשד הם צהבת ילודים ממושכת ושחמת מרה (הרס דרכי המרה). במערכת המין התסמין המעיד הוא היעדר מוחלט של זרע בזרם הזרע בשל חסימה (obstructive azoospermia).
ממצאי מעבדה המעידים על סיסטיק פיברוזיס כוללים חוסר בנתרן (hyponatremia), חוסר בכלור (hypochloremia), חוסר ביוני אשלגן (hypokalemia), חוסר חלבונים בדם (hypoproteinemia) ובססת (alkalosis) מטבולית כרונית, שהינה מצב בו הדם ונוזלי הגוף הופכים בסיסיים יותר. תוצאות בדיקה נוספות שמעוררות חשד לסיסטיק פיברוזיס הן מחסור בוויטמינים המסיסים בשומן, ביניהם ויטמין A, ויטמין D, ויטמין E וויטמין K.
אבחנה סופית של חולה בסיסטיק פיברוזיס מתקבלת על ידי שילוב של כמה סימנים, תסמינים ותוצאות בדיקות. ראשית בוחנים האם לנבדק יש אחד מהשלושה הבאים: תוצאה חיובית של בדיקת סקר ילודים לסיסטיק פיברוזיס (רמות גבוהות של IRT), סימנים או תסמינים מעידים של המחלה, או היסטוריה משפחתית. אחר כך בודקים האם בנוסף לכך זוהו: רמות גבוהות של יוני כלור בזיעה (יותר מ-60 מילי-מול לליטר) בתבחין זיעה, שני וריאנטים מחוללי מחלה (הומוזיגוטיות) בגן CFTR בבדיקה גנטית מולקולרית, או תוצאות מדידת מתח חשמלי בין שני צדי קרום תאי האפיתל (פוטנציאל טרנס-ממברנלי) באף שמתיישבות עם אבחנה בסיסטיק פיברוזיס.
מתוך הבדיקות שהוזכרו, הבדיקה המועדפת לאבחון סיסטיק פיברוזיס (ה-gold standard) היא תבחין זיעה. בילודים עם רמות IRT גבוהות יש לבצע תבחין זיעה בטרם מלאו להם 28 ימים, על מנת להבטיח טיפול מהיר בתינוקות החולים. למרות שריכוז יוני כלור בזיעה שבין 30 ו-59 מילי-מול לליטר אינו מספיק על מנת לבסס את האבחנה, הוא מאותת על צורך בהערכה נוספת בידי מומחה לסיסטיק פיברוזיס.
אבחון המחלה באמצעות בדיקה גנטית מולקולרית נעשה על ידי בדיקה ממוקדת בגן CFTR או פאנל רב-גני, שכולל גן זה וגנים נוספים הרלוונטיים לאבחנה המבדלת. במסגרת הבדיקה הממוקדת מבצעים תחילה ריצוף של גן CFTR לזיהוי מחיקות של מקטעי דנ"א קטנים מהגן או החדרה של מקטעים קטנים לתוך הגן. הריצוף אף יכול לזהות שינויים ברצף הדנ"א, כמו החלפה של בסיס אחד ("אות" אחת) שגורמת למחלה בכך שהיא משנה את אחת מחומצות האמינו בחלבון (missense mutation). מצב נוסף המזוהה על ידי הבדיקה הוא החלפה של בסיס אחד שגורמת לתרגום הגן לחלבון להפסיק בשלב מוקדם מדי, לפני שהתהליך הסתיים (nonsense mutation). כמו כן, הריצוף מאפשר לזהות שינויים בצומת שבין אינטרונים ואקסונים (splice site), כלומר הצומת בין חלקי הגן שמקודדים למולקולות רנ"א שליח בוגרות מהן מתורגם החלבון הסופי (אקסונים) ובין המקטעים שמוסרים בהליך השחבור (אינטרונים).
ריצוף גן CFTR מצליח לאתר את הוריאנט מחולל המחלה ב-98-97 אחוזים מהחולים. עם זאת, שיטות ריצוף שונות עשויות לפספס מחיקה או הכפלה באקסון בודד (מקטע אחד מתוך הגן שמקודד לרנ"א בוגר), בכמה אקסונים ואפילו לפספס מחיקה או הכפלה של הגן השלם. אם בדיקת הריצוף לא זיהתה שני וריאנטים מחוללי מחלה, השלב הבא הוא ביצוע אנליזת מחיקות והכפלות (דופליקציות), על מנת לזהות מחיקות או הכפלות של אקסונים או של הגן השלם. אנליזת מחיקה והכפלה מזהה עד כ-3% מהמקרים.
מדידת מתח חשמלי בין שני צדי קרום תאי האפיתל באף (NPD) מהווה מדד עקיף לתפקוד CFTR ברקמת האפיתל של האף. כרגע, הבדיקה מבוצעת רק במרכזי בדיקות מתמחים והיא יכולה לבסס את האבחנה בחולים שבהם תוצאות תבחין הזיעה או הבדיקה הגנטית-מולקולרית אינן חד משמעיות.
טיפול בשוטף
אין עדיין תרופה לסיסטיק פיברוזיס. עם זאת, טיפול ממוקד שמווסת את תפקוד החלבון CFTR זמין כיום והוא ממתן את הביטויים הקליניים של המחלה. לחלבון CFTR שנפגע בסיסטיק פיברוזיס יש תפקיד בהעברת יונים והפגיעה בו משפיעה על ההולכה הטרנס-ממברנלית (הולכה חשמלית משני צדי קרום התא). אחד הטיפולים הממוקדים הוא איבקפטור, תרופה שמווסתת את פעילות CFTR. היא ניתנת לחולים מגיל ארבעה חודשים עם לפחות וריאנט מחולל מחלה אחד בגן אשר ידוע כמגיב לתרופה.
הוריאנט מחולל המחלה הנפוץ ביותר בגן CFTR הוא עותק של הגן בו יש חוסר בחומצה אמינית יחידה (p.Phe508del). לחולים מגיל שנה עם שני וריאנטים מחוללי מחלה מסוג p.Phe508del ניתן טיפול בלומקפטור או באיבקפטור. בחולים מגיל 6 שנים עם אותו וריאנט ניתן טיפול בטזאקפטור או באיבקפטור. לחולים מגיל 6 שיש להם רק עותק אחד של וריאנט מסוג p.Phe508del ולצדו וריאנט נוסף שידוע כגורם לתפקוד מינימלי או להיעדר תפקוד של הגן (minimal function variant), ניתן טיפול באלקסקפטור, בטזאקפטור או באיבקפטור. טיפול דומה ניתן לחולים עם וריאנטים מחוללי מחלה אחרים שידועים כמגיבים לטיפול זה.
טיפול תומך יכול לשפר את איכות החיים, למקסם את התפקוד ולהפחית את הסיכון לסיבוכים. הטיפול המיטבי בחולי סיסטיק פיברוזיס ניתן על ידי צוות מטפלים מומחים רב-תחומי. מומלץ להפנות ילודים חולים למומחה בסיסטיק פיברוזיס או למרכז שמתמחה במחלה. יש ללמד את ההורים או המטפלים בחולה טכניקות לפתיחת נתיב אוויר באמצעות פינוי ריר (מוקוס) מדרכי הנשימה. טכניקות אלו כוללות בדרך כלל ניקוז בתנוחה (postural drainage), במסגרתו מנקזים הפרשות מדרכי הנשימה בסיוע כוח המשיכה וכן ניקוש ריאות (percussion), שהינה טכניקה ידנית להניע הפרשות מחלקים בריאות לדרכי הנשימה המרכזיות.
על מנת להתמודד עם זיהומים בילודים חולים, ישנה המלצה להאכיל בחלב אם ולבצע את החיסונים השגרתיים. גם אחר כך יש להקפיד על שגרת חיסוני הילדות, כולל חיסון שפעת מדי שנה. על קלינאי להשתמש בציוד מגן הכולל חלוק רופאים וכפפות בכל מגע עם חולה סיסטיק פיברוזיס. ככלל זהירות, יש לפעול מתוך הנחה שלכל חולה יש חיידקים הניתנים להעברה לחולה אחר. ניתן לטפל באנטיביוטיקה (במתן פומי, בשאיפה או במתן תוך-ורידי) בדיכוי כרוני של מערכת החיסון בחולים בכל גיל וכאשר ישנה החרפה במצב הריאות. יש לזהות ולטפל בחיידקים המדביקים חולי סיסטיק פיברוזיס, תוך תשומת לב מיוחדת לאלו הנפוצים בקרבם. מומלץ לנסות ולהיפטר מהזיהום בחיידק Pseudomonas aeruginosa.
כחלק מהטיפול באי-ספיקה אקסוקרינית לבלבית בכל גיל יש להתייעץ עם דיאטן בעל ניסיון בטיפול בחולי סיסטיק פיברוזיס. במצב זה ישנה ירידה ביכולת הפרשת האנזימים בלבלב ועל מנת לטפל בכך משתמשים בטיפול להחלפת האנזימים (PERT). על החולים לצרוך מזון עתיר ערכים תזונתיים וכן תוספי מזון, ביניהם תוספים לויטמנים מסיסים בשומן (שנמצאים בחסר בחולים). יש לבחון את הצורך בתוסף אבץ וכן בגסטרוסטום (צינור הזנה קיבתי).
כאשר ישנו חוסר במעבר של המקוניום (צואה ראשונית) דרך פי הטבעת לאחר הלידה, ישנן שתי אפשרויות טיפול. אם ישנה חסימה של המעי, יש להתייעץ עם מנתח על האפשרות של התערבות ניתוחית. אם אין חסימה, ניתן לטפל באמצעות חומרים משלשלים. אפשרויות טיפול אלו נכונות גם להתמודדות עם תסמונת חסימתית של החלק הדיסטלי במעי בכל גיל. עם תסמונות איבוד מלח או התייבשות המתלוות למחלה, ניתן להתמודד באמצעות טיפול להחלפת מלחים. יש לתת לחולים מים ומלחים בכמויות עודפות במצבים שגורמים להתייבשות ואיבוד מלח (ביניהם חום, לחות ואימון גופני).
המלצות כלליות לטיפול בחולי סיסטיק פיברוזיס בכל גיל כוללות ניקוז ריר ממערכת הנשימה וכן מתן טיפול תרופתי לתחלואה הכרונית במערכת הנשימה. הטיפול התרופתי נועד לפתוח את דרכי האוויר, להוריד את צמיגות הריר המופרש בדרכי הנשימה התחתונות (sputum), לעודד פינוי של הפרשות וכן להעניק טיפול אנטי-דלקתי ואנטי-מיקרוביאלי.
רצף התרופות שמומלץ לקחת בשאיפה הוא: מרחיב סמפונות, מי מלח בריכוז היפרטוני (גבוה מריכוזם בתאי הגוף), Dornase alfa שהינה תרופה המדללת את הריר במערכת הנשימה, תרופות לפתיחת נתיב האוויר, קורטיקוסטרואידים בשאיפה ו/או משפעלי בטא (beta agonist) לטווח ארוך (ניתנים רק לחלק מהחולים) ולבסוף אנטיביוטיקה אירוסולית (הניתנת דרך משאף). החולים בסיסטיק פיברוזיס יכולים לקבל את הטיפול הסטנדרטי במקרים של חזה אוויר וגניחת דם (ליחה דמית ממערכת הנשימה). בחולים עם מחלת ריאות מתקדמת יש לשקול השתלה כפולה של שתי ריאות מתורם.
החולים מקבלים את הטיפול הסטנדרטי לדלקות בסינוסים ובעת הצורך יש להפנותם למומחה אף-אוזן-גרון עם ניסיון בטיפול בחולי סיסטיק פיברוזיס. ניתן לבצע ניתוח סינוסים להרחבת הפתחים (ostia) ו/או לפנות הפרשות שנוצרו בהשפעת המחלה. כריתת פוליפים (Polypectomy) מבוצעת כאשר הם גורמים לחסימה באף. במידת הצורך, ניתן להעריך את מצב הסינוסים על ידי בדיקת CT. עם זאת, בדיקה זו לרוב שמורה לתכנון ניתוח ולמקרים שבהם תסמינים מתמשכים ללא פתרון, על אף שימוש מירבי בטיפולים הקיימים.
חולי סיסטיק פיברוזיס מקבלים את הטיפול הסטנדרטי להחזר קיבתי-ושטי (ריפלוקס). כאשר מזוהות רמות גבוהות של אנזימי כבד באופן מתמשך בבדיקות תפקודי כבד, ניתן טיפול באמצעות חומצת מרה טבעית בשם ursodiol. הטיפול צריך להתבצע על ידי מומחה למחלות כבד עם ניסיון בטיפול בחולי סיסטיק פיברוזיס. תחלואת הכבד של חולי סיסטיק פיברוזיס עלולה להתקדם ולהצריך השתלת כבד. הטיפול בסוכרת בחולים נעשה על ידי אנדוקרינולוג שיש לו היכרות עם סוכרת המקושרת לסיסטיק פיברוזיס (CFRD). הטיפול הוא באמצעות ניטור רמות הגלוקוז ומתן אינסולין בעת הצורך.
לחולים בסיסטיק פיברוזיס מומלץ להתייעץ לגבי בדיקה של בן או בת הזוג וכן לגבי אבחון גנטי טרום השרשה, שהינו אבחון תקינות הגנים של עובר בהליך של הפריה חוץ גופית. אפשרויות שעומדות לרשות חולים הסובלים מעקרות או פגיעה בפוריות כוללות טיפולי פוריות (ART), תרומת זרע, פונדקאות וכן אימוץ. הליכים פולשניים והעלות של שאיבה או מיצוי זרע יחד עם הפריה חוץ גופית אחר כך, עשויים להוות חסם לרבים מהחולים.
עקרות נפוצה במיוחד בגברים חולים בשל היפופלזיה (תת-שגשוג) של צינור הזרע (vas deferens). לכן, יש לבצע בדיקת אולטרסאונד על מנת להעריך את היעדרו של צינור הזרע. טיפולי פוריות כוללים הערכה בידי אורולוג ואחר כך טיפול. שתי טכניקות מצויות בשימוש נרחב: שאיבת זרע מיקרו-כירורגית מיותרת האשך או מיצוי זרע מהאשכים (testicular biopsy & sperm extraction). לאחר שנוטלים זרע באמצעות אחת הטכניקות, יש צורך בהפריה חוץ גופית עם הזרקת זרע ציטופלזמטית, הליך בו תא הזרע מוזרק ישירות לציטופלזמה של הביצית. זאת שכן ספירת הזרע וריכוזו נמוכים מדי בחולים בדרך כלל עבור הזרעה תוך רחמית. גם בנות זוג של חולי סיסטיק פיברוזיס נדרשות לעבור הליכים רפואיים הקשורים להפריה החוץ גופית, ללא קשר לסטטוס הפוריות שלהן.
בעקרות או פוריות ירודה בחולות סיסטיק פיברוזיס, ניתן לטפל באמצעות אפשרויות שונות של טיפולי פוריות (ART) ואין כרגע קווים מנחים המתעדפים אפשרות מסוימת. על אף שניתן לבצע הזרעה תוך רחמית, יחד עם עידוד הביוץ על ידי גונדוטרופין, הפריה חוץ גופית היא נפוצה יותר. אחת הסיבות לכך, היא שהפריה חוץ גופית מאפשת לבצע אבחון גנטי טרום השרשה. בסוגיות של בריאות הנפש בחולי סיסטיק פיברוזיס יש לטפל באופן סטנדרטי באמצעות פסיכותרפיה וטיפול תרופתי שמתאים לגיל החולה.
סיכון גנטי לבני משפחה
סיסטיק פיברוזיס עוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית, כך שהמחלה נגרמת כאשר שני העותקים של גן CFTR מכילים וריאנטים מחוללי מחלה. לכן, ההנחה היא שלכל אחד מהוריו של חולה ישנו עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה (הטרוזיגוטים) והוא העביר אותו לילד החולה. ישנה המלצה לבצע בדיקה גנטית מולקולרית של שני ההורים על מנת לאשר הנחה זו ולאפשר הערכה מהימנה של הסיכון להישנות המחלה במשפחה.
אם ההורים הם הטרוזיגוטים, לכל אחד מאחיו של החולה יש סיכוי של 25% לא לרשת אף וריאנט מחולל מחלה, 50% לרשת עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה (הטרוזיגוט) וסיכון של 25% לרשת שני וריאנטים מחוללי מחלה ולהיות חולה. חולה בסיסטיק פיברוזיס מעביר וריאנט מחולל מחלה לכל אחד מצאצאיו. הסיכוי שצאצא יירש וריאנט מחולל מחלה נוסף תלוי בסטטוס הגנטי של ההורה השני. אם ההורה השני הטרוזיגוט לוריאנט מחולל המחלה, לצאצאים יש סיכוי של 50% להיות חולים ו-50% להיות הטרוזיגוטים בעצמם. ראוי להציע בדיקת נשאות לבן או בת הזוג של חולה בסיסטיק פיברוזיס.
במקרים בהם מזוהה וריאנט מחולל מחלה רק באחד ההורים ובדיקה אישרה כי הם אכן הוריו של החולה, ישנה אפשרות שאחד הוריאנטים מחוללי המחלה בילד נוצר אצלו לראשונה (דה נובו). אפשרות נוספת היא שלהורה שלא אותר אצלו וריאנט מחולל מחלה ישנה מוזאיקה גנטית (פסיפס גנטי). במצב של מוזאיקה קיימות בגופו של אדם שתי אוכלוסיות תאים או יותר הנבדלות במטען הגנטי שלהן. במקרה זה, יתכן כי לאחר ההפריה ובעת ההתפתחות של אותו הורה התרחש שינוי גנטי, שגרם להופעת הווריאנט מחולל המחלה רק בחלק מתאי גופו של ההורה. הילד החולה, נוצר מהפריה של תא מין שנושא את הוריאנט מחולל המחלה.
כאשר שני הוריאנטים מחוללי המחלה שזוהו אצל הילד החולה זהים (הומוזיגוטים) ישנן אפשרויות נוספות. יתכן שהוריאנטים רק נראים זהים, אך למעשה ישנה מחיקה או מספר מחיקות של אקסונים (חלקי הגן שמקודדים למולקולות רנ"א שליח בוגרות) שלא אותרו בבדיקת ריצוף דנ״א. כמו כן, ישנה אפשרות שמדובר באיזודיזומיה חד הורית (uniparental isodisomy). במצב הרגיל, כל ילד יורש עותק אחד של הגן מהאב ועותק אחד מהאם, אלא שבמקרים של איזודיזומיה חד הורית הילד מקבל פעמיים את אחד מעותקי הגן האמהיים ולא מקבל עותק מהאב. אם הוא מקבל פעמיים מהאם את העותק עם הוריאנט מחולל המחלה, הילד יהיה הומוזיגוט לאותו וריאנט ויפתח את המחלה.
השפעות המחלה לא מדלגות לגמרי על מי שיש להם רק עותק אחד של הוריאנט מחולל המחלה (הטרוזיגוטים). אנשים אלו נמצאים בסיכון מוגבר להתרחבות סמפונות (ברונכיאקטזיס), אלרגיה של הסמפונות והריאה בעקבות פטרייה בשם אספרגילוזיס (ABPA), אסטמה, דלקות סינוסים כרוניות ופוליפים באף, עיבוי עור מימי בכפות הידיים והרגליים (quagenic palmoplantar keratoderma) דלקות לבלב חריפות חוזרות, דלקת לבלב כרונית וזיהומים מיקובקטריאליים חריגים.
ברגע שמזהים את הוריאנטים מחוללי המחלה בגן CFTR של החולה, ניתן לבצע בדיקה ממוקדת לנשאות (הטרוזיגוטיות) בקרב בני משפחה בסיכון. כמו כן, ניתן לבצע בדיקות טרום לידה וכן אבחון גנטי טרום השרשה לסיסטיק פיברוזיס. על אף שמחלת הסיסטיק פיברוזיס קיימת בכל קבוצה אתנית שכיחותה באוכלוסיות מסוימות, ביניהן גם יהודים אשכנזים, גבוה יותר. הסיבה לכך היא אפקט המייסדים, כלומר שמקור האוכלוסייה הוא קבוצה קטנה של מייסדים שהיו בקרבם וריאנטים מחוללי מחלה לגן CFTR.
