פרטי המחלה Au Kline Syndrome תסמונת או-קליין

קריטריונים לאבחון קליני של תסמונת או-קליין (Au-Kline Syndrome, AKS) הוצעו על ידי .Choufani et al 2022. יש לחשוד בתסמונת באנשים שיש להם לפחות ארבע מתוך שש תכונות הפנים הבאות: חריצים ארוכים מהרגיל בין העפעפיים העליונים לתחתונים (Long palpebral fissures), מה שגורם לעיניים להיראות גדולות יותר; צניחת עפעפיים (Ptosis), מצב שבו העפעפיים העליונים צונחים ומכסים חלק מהעין. ב-AKS מצב זה יכול להיות לא סימטרי (לא זהה בין שני הצדדים); ארובות עיניים רדודות (Shallow orbits), מבנה העצמות המכיל את גלגל העין לא עמוק כמו בדרך כלל וזה גורם לעיניים להתבלט החוצה; לשון עם חריצים עמוקים מאוד (Deeply grooved tongue), מאפיין שניתן לראות בבדיקה קלינית של חלל הפה; אף רחב עם גשר אף רחב וכנפי אף עבות (Broad nose with wide nasal bridge and thick alae nasi) - כנפי האף הן החלקים שמקיפים את הנחיר מצדדיו; וזוויות פה שפונות מטה (נראה כקשת קופידון בצורת M). מאפייני הפנים לא מספיקים לבדם והחשד מתעורר כאשר מופיעים יחד איתם עיכוב התפתחותי כללי או מוגבלות שכלית, המוגדרות כציון DQ או IQ מתחת ל-70 וכן היפוטוניה (מתח שרירים נמוך). ציון Developmental Quotient) DQ) הוא מדד להערכת התפתחות הילד, במיוחד בשלבים המוקדמים של חייו. הציון מתקבל על ידי חלוקת הגיל ההתפתחותי (הגיל ההולם את תפקוד הילד) בגיל הכרונולוגי (הגיל בפועל) ולאחר מכן הכפלת התוצאה ב-100. אם לנבדק יש חמש משש תכונות הפנים האופייניות, עיכוב התפתחותי או מוגבלות שכלית והיפוטוניה, ניתן להעריך שהוא לוקה בתסמונת בסבירות גבוהה. עם זאת, מומלץ לבצע בדיקות גנטיות מולקולריות לצורך אישור סופי של האבחנה. ישנם מאפיינים נוספים התומכים באבחנה, ביניהם: קרניוסינוסטוזיס, מצב שבו עצמות הגולגולת של התינוק מתאחות מוקדם מדי, דבר שעלול לגרום לצורת ראש לא רגילה. לרוב אצל חולי AKS מדובר באיחוי של תפרים מסוימים בגולגולת, שהם התפר הסגיטלי או המטופי. תפרים בגולגולת הם מקומות בהם עצמות הגולגולת מתחברות זו לזו בינקות; פגמים במבנה החיך ("הגג של הפה"), כמו חך שסוע (שבו יש פתח בין הפה לאף), חך קמור (חך גבוה וצר), או ענבל שהתפצל לשניים (נקרא גם שסע בענבל); מומי לב מולדים, כמו חור במחיצה שבין שני חדרי הלב, חור במחיצה שבין שתי עליות הלב, מסתם אבי-עורקים דו-צניפי - מצב שבו למסתם אבי-העורקים שני עלים במקום שלושה וכן מומים מורכבים יותר; אנומליות במערכת המין והשתן, כמו הצטברות נוזלים בכליות (הידרונפרוזיס) או אשכים שלא ירדו למקום המתאים בשק האשכים; ובעיות במבנה העצמות, כמו בעיות בחוליות עמוד השדרה, עקמת, או דיספלזיה מולדת של הירך (בעיה במפרק הירך שעלולה לגרום לצליעה או הגבלת תנועה). האבחנה הסופית בתסמונת מבוססת על זיהוי וריאנט מחולל מחלה בגן HNRNPK בבדיקה גנטית מולקולרית. יש כמה אפשרויות לביצוע הבדיקה הגנטית בהתאם להסתמנות הקלינית של המחלה, בדיקות הממוקדות בגן או גנים מסוימים דורשות מהקלינאי לזהות תחילה מהם הגנים המעורבים במחלה בסבירות גבוהה על פי הסימנים הקליניים בעוד בדיקות גנומיות מקיפות לא. כאשר התמונה הקלינית וממצאי בדיקות ביוכימיות מעלים חשד לתסמונת או-קליין מבצעים בדיקה ממוקדת בגן יחיד או פאנל רב גני. בבדיקה ממוקדת בגן HNRNPK ניתן לבצע ריצוף שלו, על מנת לזהות כמה סוגים של פגמים גנטיים: מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה להחלפת חומצת אמינו ברצף של החלבון (missense), מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה ליצירת קודון עצירה באמצע הגן - מה שגורם להפסקת תרגום החלבון בטרם הושלם (nonsense), שינויים בגן הפוגעים בעיבוד (שחבור) של מולקולת הרנ"א המשועתקת מהגן (splice site variants) וכן מחיקות ותוספות קטנות ברצף הגן. יש לשים לב כי כתלות בשיטת הריצוף, ייתכן שלא יזוהו מחיקות של מקטע מקודד שלם מתוך הגן (אקסון יחיד), של כמה מקטעים מקודדים (כמה אקסונים) או מחיקות או הכפלות של הגן כולו. אם הריצוף לא מזהה את הפגם הגנטי, ניתן לבצע אנליזת מחיקות והכפלות על מנת לזהות מחיקות גדולות של אקסון שלם מתוך הגן או מחיקה או הכפלה של הגן כולו. פאנל רב-גני הוא פאנל בדיקה הכולל מספר גנים המצויים באבחנה המבדלת בהתאם לתמונה הקלינית של המחלה. יש לבדיקה זו שני יתרונות בולטים. ראשית, יש סבירות גבוהה שהיא אכן תזהה את הגורם הגנטי למחלה מבין המחלות המתאימות לסימנים. שנית, בניגוד לאפיון גנומי מקיף שמאתר אלפי שינויים הקיימים בדנ"א של כל אדם, בפאנל של מספר גנים נבחרים יש פחות ממצאים שמשמעותם לא מובנת או לא מסבירה את המחלה. השיטות שבהן נעשה שימוש בפאנל רב-גני כוללות ריצוף, אנליזת מחיקות או הכפלות של הגנים הנבדקים ו/או בדיקות נוספות שאינן כוללות ריצוף. חשוב לדעת שבשל נדירותה של תסמונת או-קליין, ייתכן שבדיקה ממוקדת לגן זה לא תמיד זמינה במעבדות, ולכן לעיתים צריך לפנות לפאנלים רב-גנים מותאמים במיוחד או לאפיון גנומי מקיף, שנעשה על ידי ריצוף כלל אקסומי (WES) או ריצוף כלל גנומי (WGS). ריצוף אקסום הוא השיטה בשימוש נרחב יותר מבין השתיים. בריצוף אקסום מרצפים את כל מקטעי הדנ"א המקודדים לחלבונים. חוקרים גילו שיש לתסמונת חתימה אפיגנטית ייחודית. שינויים אפיגנטיים הם הוספה או הסרה של קבוצות כימיות מסוימות מהדנ"א ומהמבנים שאורזים אותו בתא, שמשפיעה על אופן הביטוי של גנים מבלי לשנות את רצף הדנ"א עצמו. אצל אנשים עם תסמונת או-קליין זוהה שינוי ייחודי בדפוס המתילציה בגנום (דפוס החיבור של קבוצות מתיל לדנ"א) וניתן לזהות את השינוי הזה באמצעות אנליזה אפיגנטית בתאי דם. משכך, אם התסמינים מרמזים על תסמונת או-קליין אך לא נמצא וריאנט מחולל מחלה, או אם נמצא וריאנט בעל משמעות לא ידועה, אפשר לבצע ניתוח של ההחתמה האפיגנטית.

כיום אין טיפול ממוקד שמרפא תסמונת או-קליין. הטיפול המומלץ הוא טיפול תומך שמטרתו לשפר את איכות החיים, למקסם את התפקוד ולהפחית סיבוכים. מומלץ טיפול רב-תחומי הכולל צוות רב-מקצועי של מומחים. יש להעניק לחולים טיפול בהתאם לקווים המנחים לטיפול בעיכוב התפתחותי או מוגבלות שכלית. טיפול בעיכוב התפתחותי ומוגבלות שכלית משתנה עם הגיל. על פי המלצות הטיפול בארה"ב מלידה ועד גיל שלוש שנים, התערבות מוקדמת היא חשובה. תוכנית שכזו יכולה לכלול ריפוי בעיסוק, פיזיותרפיה, קלינאות תקשורת וטיפול בקשיי האכלה אם ישנם. ניתן להיעזר גם בשירותי בריאות נפש לתינוקות, חינוך מיוחד ומומחים לליקוי חושי. בין הגילים שלוש וחמש מומלץ להיעזר בגנים למעוכבי התפתחות ותוכנית ההתערבות המוקדמת בדרך כלל מסייעת במעבר למסגרת זו. הזכאות לשירותי חינוך מיוחדים נקבעת בישראל על ידי ועדות זכאות ואפיון לפי רמת התפקוד של הילד. על מנת להתמודד עם קשיים התנהגותיים יש לבצע הערכה אצל פסיכיאטר או פסיכולוג התנהגותי. טיפול זה יכול לסייע לילדים עם בעיות התנהגות חמורות יותר. תמיכה פיזיותרפית עשויה לעזור עם ההיפוטוניה (מתח שרירים נמוך). לטיפול בדיסאוטונומיה (הפרעה בתפקוד המערכת האוטונומית) יש לפנות לנוירולוג מומחה בתפקוד מערכת העצבים האוטונומית. יש להציע לחולים דרכים להתמודד עם חוסר סבילות לחום והזעת יתר. הטיפול באפילפסיה מנוהל על ידי נוירולוג מנוסה וכולל מתן תרופות אנטי-אפילפטיות. מספר תרופות עשויות לעזור, אך אף אחת מהן לא הוכחה כמתאימה במיוחד לתסמונת או-קליין. ללוקים בתסמונת ניתן הטיפול הסטנדרטי בקרניוסינוסטוזיס (איחוי מוקדם של תפרי הגולגולת), שכולל ניתוח לתיקון הגולגולת במקרים של לחץ על המוח או עיוות משמעותי של הראש. עם זאת, במקרים קלים ייתכן שלא יהיה צורך בניתוח אלה רק במעקב על ידי נוירוכירורג. במקרים של חיך שסוע ניתן לחולים הטיפול הסטנדרטי, שכולל ניתוח לסגירת החיך, לרוב בגיל צעיר, על מנת לשפר את יכולת האכילה, הדיבור והמראה. הניתוח נעשה בשיתוף פעולה בין מנתח פלסטי, רופא אף-אוזן-גרון וצוות רב-מקצועי. מומי לב מולדים, הרחבת אבי העורקים וקרדיומיופתיה מטופלים בהתאם לסוג וחומרת הבעיה הלבבית. הטיפול יכול לכלול תרופות, ניתוחי תיקון של מומי לב ובמקרים חמורים השתלת מסתם. קרדיולוג מנהל את המעקב ויקבע את תוכנית הטיפול. הטיפול בהידרונפרוזיס (הצטברות נוזלים בכליה) יכול לכלול ניתוח לניקוז הנוזלים מהכליות או תיקון מבני של דרכי השתן, במיוחד אם יש הפרעה משמעותית בתפקוד הכליות. במקרים קלים, ייתכן ויומלץ לבצע מעקב בלבד על ידי נפרולוג ואורולוג ילדים. במקרים שבהם אשכי החולה לא ירדו, הטיפול הסטנדרטי הוא ניתוח להורדת האשכים למקומם בשק האשכים (אורכידופקסיה), הנעשה בילדות המוקדמת כדי למנוע בעיות פוריות וסיבוכים בעתיד. במקרים של בעיות עלייה במשקל או כשל בשגשוג, אם יש קושי מתמשך בהאכלה, ייתכן שיש צורך בטיפול בהאכלה (טיפול שבו מרפא בעיסוק או בדיבור מלמד מסייע בשיפור ההאכלה) או בהכנסת צינור הזנה ישירות לקיבה (גסטרוסטום). תפקוד לקוי של המעי (עצירות) מטופל בתרופות מרככות צואה, משלשלים עדינים ולעיתים תרופות לשיפור תנועת המעיים (פרוקינטיקה). במקרים חמורים, יש לפנות לגסטרואנטרולוג לקבלת ייעוץ נוסף. אם העקמת של החולים מתקדמת, יש לפנות לאורטופד. במקרים קלים, ניתן להשתמש במחוך לגב כדי למנוע החמרה, ואילו במקרים חמורים יותר ייתכן שיהיה צורך בניתוח ליישור עמוד השדרה. הטיפול בדיספלזיה של הירך, עיוות בכף הרגל ועיוותים אחרים כולל תיקונים כירורגיים למפרקי הירך או לכפות הרגליים. אחד מאותם עיוותים בכפות הרגלים הוא רגל קלובה (club foot), מום מולד שבו כף הרגל של תינוק מתפתחת בצורה לא תקינה ומתעקלת כלפי פנימה או מטה. במצב הזה, כף הרגל נראית מעוקלת או מסובבת, ולעיתים קשה להניח אותה שטוחה על הרצפה. הטיפול מותאם לחומרת המצב וכולל לעיתים שימוש בגבס או סדים. הטיפול באובדן שמיעה כולל שימוש במכשירי שמיעה במקרים של ירידה בשמיעה הולכתית או חושית. במקרים חמורים יותר, ייתכן שיידרש שתל שבלול (שתל קוכליארי) - מכשיר שמסייע לאנשים עם ירידה חמורה בשמיעה או חירשות לשמוע. הוא פועל על ידי העברת גירויים חשמליים ישירות לעצב השמיעה, במקום להסתמך על האוזן הפנימית שנפגעה. כדאי לפנות גם לשירותי שמיעה בקהילה, כמו בבתי ספר. הטיפול בבעיות ראייה או קרטופתיה (בעיה בקרנית) כולל משקפיים או עדשות מגע לפי הצורך. במקרים חמורים של בעיות בקרנית ניתן לטפל באמצעות טיפות עיניים ובמקרים חמורים עוד יותר עשוי להתעורר צורך בניתוח. ליקויים בסגר השיניים, מנשך פתוח וחוסר שיניים מטופלים על ידי אורטודונט. הטיפול כולל יישור שיניים ובמקרים של חוסר שיניים ניתן להיעזר בהשתלות שיניים או גשרים. במקרים של הידלדלות עצם (אוסטיאופניה) המתאפיינת בשברים חוזרים, ניתן לשקול טיפול בתרופות ממשפחת הביספוספונטים, תרופות שנועדו לחזק את העצמות ולהאט את תהליך התפוררות העצם. הן משמשות לטיפול במצבים שבהם העצמות נחלשות ונעשות שבירות יותר. הטיפול בתת פעילות של בלוטת התריס כולל מתן תחליפי הורמון תירואיד (לבוטירוקסין) כדי לשמור על רמות ההורמון תקינות ולהימנע מתסמינים של תת פעילות בלוטת התריס. תת אוורור או דום נשימה בשינה חסימתי מטופל תוך שימוש במכשיר CPAP (מכשיר לחץ אוויר חיובי רציף) שעוזר לשמור על דרכי הנשימה פתוחות בזמן השינה. במקרים מסוימים, ייתכן שיהיה צורך בניתוחים לתיקון מבנה האף או הגרון.

כל הלוקים בתסמונת או-קליין שאובחנו עד היום לקו במחלה כתוצאה מוריאנט דה-נובו, וריאנט מחולל מחלה שהופיע לראשונה במשפחה אצלם ולא עבר בתורשה. בכל זאת, מומלץ לבצע בדיקות גנטיות להורים של חולה כדי לבדוק את מצבם הגנטי ולסייע בהערכת הסיכון להישנות המחלה אצל ילדים נוספים. אם הוריאנט שנמצא אצל החולה לא מזוהה אצל אף אחד מההורים ונבדק שהם ההורים הביולוגיים, יש לשקול את האפשרויות הבאות: לחולה יש וריאנט חדש במשפחה (de novo); חולה ירש את הוריאנט מחולל המחלה מהורה עם מוזאיקה בתאי הנבט, או מוזאיקה שהיא גם בתאי הנבט וגם בשאר הגוף. במצב של מוזאיקה (פסיפס גנטי) קיימות בגופו של אדם שתי אוכלוסיות תאים או יותר הנבדלות במטען הגנטי שלהן. הפסיפס הגנטי אצל ההורה נוצר מכך שלאחר ההפריה ובעת ההתפתחות העוברית של אותו הורה התרחש שינוי גנטי, שגרם להופעת הוריאנט מחולל המחלה רק בחלק מתאי גופו של ההורה. במצב בו המוזאיקה היא בתאי הנבט של ההורה - התאים מהם מתפתחים תאי הזרע בזכר והביציות בנקבה - עלול להיוולד לו ילד חולה שנוצר מהפריה של תא מין שנושא את הווריאנט מחולל המחלה. יש לשים לב שבדיקת דנ"א של תאי הדם הלבנים בהורה לא בהכרח תזהה מקרים של מוזאיקה שכן התאים הנדגמים לא בהכרח יהיו חלק מאוכלוסיית התאים הפגועים. תאורטית, הורה עם מוזאיקה סומטית ובתאי המין לווריאנט עשוי להיות מושפע בצורה קלה מאוד מהתסמונת. הסיכון לאחים של חולה תלוי במצב הגנטי של ההורים. אם הוריאנט לא נמצא אצל ההורים בבדיקת דנ"א, הסיכון לחזרה של הוריאנט מחולל המחלה אצל אח נוסף מוערך בכ-1%, בשל האפשרות התאורטית של מוזאיקה בתאי המין של אחד ההורים. תאורטית, אם אחד ההורים של החולה נושא את הוריאנט מחולל המחלה, הסיכון שהוראינט יעבור לילד נוסף הוא 50%, כיוון שהמחלה היא אוטוזומלית דומיננטית (מספיק עותק אחד של הוריאנט מחולל המחלה על מנת לחלות). מכיוון שכל החולים שתועדו עד היום קיבלו את המחלה כתוצאה מוריאנט חדש, הסיכון לבני משפחה אחרים נחשב לנמוך. כמו כן, עד היום לא ידוע על אנשים עם תסמונת או-קליין שהצליחו להעמיד צאצאים, אך רוב המאובחנים עדיין לא בגיל הפוריות. על הייעוץ הגנטי לעסוק בין היתר בסוגיות של תכנון המשפחה. הזמן הטוב ביותר לדון בסיכונים הגנטיים ובאפשרות לבדיקה גנטית במהלך הריון הוא לפני הכניסה להריון. חשוב להציע להורים של אנשים עם תסמונת או-קליין ייעוץ גנטי, כולל דיון בסיכונים האפשריים לצאצאים והאפשרויות הזמינות לפוריות והקמת משפחה. כאשר אובחן במשפחה חולה בתסמונת או-קליין ניתן לשקול לבצע בדיקות טרום לידה או אבחון גנטי טרום השרשה. אבחון גנטי טרום השרשה. אבחון גנטי טרום השרשה (PGD) הוא שיטה המאפשרת אבחון גנטי של טרום-עובר בתהליך של הפריה חוץ גופית, על מנת לאפשר לידות של תינוקות בריאים במשפחות שקיים בהן סיכון גבוה להורשת מחלה גנטית קשה לתינוק.

סרטן וגידולים שפירים: שינויים פתוגניים סומטיים, שינויים מחוללי מחלה בדנ"א המתרחשים בתאי הגוף לאורך החיים, יכולים לקרות גם בגן HNRNPK. השינויים בגן זה נקשרו למצבים כמו מיאלודיספלזיה (הפרעה בתאי דם) ולוקמיה (סרטן הדם). מחקרים על עכברים שמכילים רק עותק אחד פעיל של הגן HNRNPK הראו שהם בסיכון מוגבר לפתח גידולים [Barboro et al 2014, Gallardo et al 2015]. עם זאת, אצל אנשים עם תסמונת או-קליין לא זוהו עד כה בעיות המטולוגיות (שקשורות לדם) או סוגי סרטן כלשהם. האדם המבוגר ביותר שתועד עם תסמונת זו הוא בן 40. נכון להיום, לא ברור אם יש צורך בבדיקות סקר לסרטן כמו מיאלודיספלזיה, ולכן אין המלצות ברורות לגבי מעקב אחר סרטן באנשים עם התסמונת.