פרטי המחלה Combined Oxidative Phosphorylation Deficiency 24 (COXPD24)

מחלת COXPD24 נגרמת בעקבות וריאנט מחולל מחלה בשני העותקים של הגן NARS2, שמצוי על כרומוזום 11 ומקודד לאנזים המיטוכונדריאלי asparaginyl-tRNA synthetase 2. לאנזים זה תפקיד חיוני בהרכבת חלבונים במיטוכונדריה – אברונים תאיים שמשמשים כ״תחנות כוח״ המפיקות אנרגיה עבור תאים חיים. מחלות מיטוכונדריאליות ככלל מתאפיינות בפגיעה רב מערכתית שמורגשת במיוחד במערכות גוף בעלות דרישת אנרגיה גבוהה כמו העצבים והשרירים. מחלת COXPD24 מופיעה אצל מרבית החולים כבר בינקות כפגיעה רב מערכתית והיא מתאפיינת בביטוי מגוון כך שלחולים שונים ביטויי מחלה נבדלים זה מזה בסוג ובמידת החומרה. התסמינים הנפוצים הם עיכוב שכלי-התפתחותי, אפילפסיה עמידה לתרופות, מתח שרירים נמוך (היפוטוניה) ולקות שמיעה כתוצאה מנוירופתיה שמיעתית – שיבוש בהעברת המידע מהאוזן למוח. ביטויי מחלה נפוצים פחות כוללים: עיוורון קורטיקלי שהוא תוצאה של הפרעה לעיבוד המידע הראייתי במוח, אי-תפקוד כליות ו/או מעורבות של הכבד. כאשר מופיעה מעורבות של הכבד לצד התסמינים הנוירולוגיים כמו אפילפסיה עמידה לתרופות ומוגבלות שכלית, יש לחשוד שהפגם הגנטי גרם ל-Alpers syndrome, שבה ישנו מחסור רחב בדנ״א מיטוכונדריאלי. תסמונת Alpers היא תסמונת ניוון מוחי שהולכת ומתקדמת (פרוגרסיבית) שמופיעה בדרך כלל בינקות או בילדות המוקדמת. היא מהתסמונות המיטוכונדריאליות הנפוצות ביותר שמתפרצות בשלב מוקדם בילדות ומערבות את מערכת העצבים המרכזית. חלק מהחולים ב-COXPD24 משיגים מעט אבני דרך בהתפתחות ונפטרים בינקות או בילדות המוקדמת ואולם אחרים סובלים ממחלה קשה פחות שלעתים מתבטאת רק במחלת שרירים (מיופתיה). במחקר משנת 2015 (Sofou et al) דווח על ילד שוודי עם עיכוב שכלי התפתחותי חמור בעקבות המחלה. ביטויי המחלה הופיעו אצלו בינקות המוקדמת וכללו בכי שלא ניתן להרגיע, פרכוסים שכוללים כיפוף לאחור של בית החזה והצוואר (אופיסטוטונוס) לפרק זמן קצר, עיכוב חמור בהתפתחות הפסיכו-מוטורית ולאחר מכן נסיגה של מיומנויות שכבר נרכשו. בגיל 7 חודשים הוא פיתח התקפי אפילפסיה כלליים (המשפיעים על כל המוח) מסוגים רבים. רמות הלקטאט שלו היו גבוהות ובדיקת דימות מוח הראתה ניוון של קליפת המוח. סימנים נוספים של המחלה אצל הילד כללו ניוון אופטי (ניוון של עצב הראייה), עיוורון קורטיקלי, תנועות ריצוד של העיניים (ניסטגמוס), זעירות ראש שהולכת ומתקדמת (היקף ראש קטן מהממוצע התואם לגיל ומין הילד) וחולשה של ארבעת הגפיים (tetraparesis, or quadriparesis) בעקבות עלייה חריגה במתח השרירים (ספסטיות). MRI מוח הראה ניוון בחלק האחורי של קליפת המוחsupratentorial) ), התפתחות לא תקינה של כפיס המוח (agenesis of the corpus callosum) וחוסר במיאלין (היפומיאלינציה) שהינו המעטה השומני המבודד את שלוחות תאי העצב ומאפשר להן להעביר מידע במהירות. לחולה זה היו גם הפרעות בחילוף החומרים כמו חומציות יתר בדם (חמצת מטבולית) ורמה נמוכה של כלור בדם (היפוכלורמיה). דווח אצלו על חוסר איזון של אלקטרוליטים מרובים שנקשר לפגיעה בכליות. הכליות של הילד נפגעו בשני אופנים: פגיעה באבובית הכליה וגם מחלה של הגלומרולי – המבנים בכליה האחראים על סינון הדם לשתן. המחלה של הגלומרולי הייתה כזו שלא פוגעת בכל הכליה אלא היא מקומית ומקטעית (Focal Segmental Glumerulosclerosis). ביופסיית שריר שלד הראתה ירידה כללית באנזימי שרשרת הנשימה במיטוכונדריה, הלוקחים חלק בתהליך הנשימה התאית. כמו כן, המיטוכונדריה נמצאה כבעלת מבנה לא תקין. המחלה הלכה והתקדמה עד שילד זה נפטר בגיל 16 שנים. בדיקה נוירופתולוגית (לאחר המוות) הראתה ניוון חמור ונרחב של המוח הגדול ואובדן תאי עצב שלווה בהתרבות של תאי תמך (gliosis) באזורים הפגועים. כמו כן, זוהה ניוון של המוח הקטן. הכבד הראה שינויים שומניים, בעוד שהלב נותר תקין. השילוב של פגיעה מוחית וכבדית העלה את החשד שהוא סבל בעקבות הפגם הגנטי מתסמונת Alpers. מחקר אחר (Simon et al. 2015)) דיווח על שני אחים שנפטרו ממחלת COXPD24, האחד בגיל 15 שנים והאחר בגיל חצי שנה. בלידה לא עלה חשד ואולם אצל שניהם בדיקות סקר המבוצעות לילודים הראו נוירופתיה שמיעתית והיעדר תגובה של גזע המוח לגירוי שמיעתי. הם פיתחו פרכוסים מיוקלוניים (התכווצויות שרירים קצרות מאוד) סביב גיל 3 חודשים והם התפתחו להתקפי פרכוס מורכבים יותר או כלליים (של כל המוח) שעמידים לתרופות. בשלב זה, בדיקת EEG זיהתה אצל האחים פעילות מוחית חריגה שהיא כמעט ללא הפסקה. בבדיקות שתן זוהו אצל שניהם רמות גבוהות של מטבוליטים ציטריים (חומרים המיוצרים בתהליך חילוף החומרים של החומצה הציטרית) ואצל אחד מהם זוהתה רמה גבוהה של לקטאט בבדיקת נוזל המוח והשדרה (CSF). בדיקת דימות מוח העלתה ממצאים שמתאימים לתסמונת Leigh, ביניהם נגעים בעלי עצימות יתר (hyperintensity) בגרעיני הבסיס, בתלמוס בשני הצדדים, בזוג מבנים שנקראים dentate nucleus ובגזע המוח. ביופסיית שריר הראתה פעילות ירודה של קומפלקסים חלבוניים המשתתפים בתהליך הנשימה התאית במיטוכונדריה – קומפלקסים 1, 3 ו-4. ממצא חשוב בבדיקה לאחר המוות היה שלאחד מהאחים היה ניוון של קליפת המוח הראייתית שהסביר את העיוורון ממנו הוא סבל. ממצא זה הדגיש את הביטוי המגוון של המחלה אפילו בין אחים חולים. כמו כן, נחשף שלפגם הגנטי בגן NARS2 השפעה שונה על רקמות שונות ולפיכך השפעות שונות על החולה כתלות ברקמות שפגועות אצלו. מאמר שדיווח על ארבעה חולים מיפן (Mizuguchi et al. 2017) העלה סימנים קליניים נוספים. פרכוסים עמידים לתרופות הופיעו אצל החולים בשלב מוקדם לעתים עם סטטוס אפילפטיקוס, פרכוס מתמשך של 5 דקות ברצף לפחות או התקפי פרכוס חוזרים שביניהם החולים לא שבים להכרה. כמו כן, דווח על לקות שכלית חמורה, שרירים שנותרים רפויים ובלתי פעילים בארבע הגפיים (flaccid quadriplegia), מצבים של היעדר רפלקסים וגם מצבים של תגובתיות יתר של הרפלקסים (היפר-רפלקסיה). הסימנים ב-EEG כללו דפוסים אפילפטיים שלdiffuse multifocal spikes - פרצים מהירים וחדים של פעילות חשמלית המופיעים במוקדים שונים במוח - וכן גלים איטיים של פעילות חשמלית (slow-wave complexes). בדיקת MRI מוח ברצף T2 בחלק מהחולים הראתה ניוון (אטרופיה) מפושט ואשר הולך ומתקדם של קליפת המוח, האזור שתחת קליפת המוח (subcortical) והמוח הקטן. כמו כן הבדיקה הראתה עצימות יתר בחומר הלבן, גרעיני הבסיס והתלמוס. לחולים היו רמות מוגברות במידה שונה של לקטאט בדם ובנוזל המוח והשדרה (CSF), אך בחלק מהמקרים הרמות היו נורמליות. לאחד החולים היה אי-תפקוד כליה. בדיווח נוסף על שני אחים חולים (Seaver et al. 2018) הוזכר כי אחד מהם סבל מנוירופתיה שמיעתית כבר בלידה בעוד השני פיתח היפרטרופיה של חדר שמאל בלב. אצל שניהם בדיקות דימות הראו ניוון (אטרופיה) מוחי שהלך והתקדם עם ממצאים חריגים משמעותיים בחומר הלבן. בדיקות מעבדה גילו אצל האחים ריבוי טסיות דם (תרומוציטוזיס), רמה מעט גבוהה של לקטאט וממצאים המעידים על פגיעה בשרשרת הנשימה התאית במיטוכונדריה. עם זאת, חשוב לציין שממצאי המעבדה אצל חולים אלו היו לא עקביים ולא חד משמעיים.