פרטי המחלה Mowat-Wilson syndrome

תסמונת מואט-וילסון (MWS) קלאסית מתאפיינת בתווי פנים ייחודיים, שכוללים: מרווח גדול בין העיניים; גבות רחבות, עבות ועם סידור שערות בכיוון אופקי; קצה האף מתארך ונוטה כלפי מטה; החלק המפריד בין הנחיריים בתחתיתם בגבול שלהם עם הפילטרום (columella), ממוקם נמוך מהרגיל והפילטרום (השקע שבין השפה העליונה לאף) נראה קצר; סנטר בולט ומחודד; מראה של פה פתוח; הפנים מאורכות והלסתות הופכות לבולטות. המאפיינים נעשים ברורים יותר עם הגיל והאבחון הופך לפשוט יותר. כמו כן, לחולים יש תנוכי אוזן שפונים החוצה ולמעלה ושקע במרכז האוזן. בניגוד ליתר המאפיינים, השינויים המבניים באוזניים לא נוטים להשתנות עם הגיל, מלבד השקע המרכזי שהופך דווקא לברור פחות במבוגרים. מאפיינים נוספים שיכולים לעורר חשד לתסמונת הם: מרחק גדול בין הזוויות הפנימיות של העפעפיים (Telecanthus), עיניים שקועות, גשר אף רחב וקצה אף בולט ומעוגל, החלק האדום של השפה התחתונה עבה מהרגיל או פונה כלפי חוץ ואוזניים שמסובבות לאחור (posterior angulation of the ears). ביטויי מחלה נדירים יותר בפנים של החולים הם סגירה מוקדמת של תפר בגולגולת ((unicoronal craniosynostosis וכן הפרעות בחך כמו ענבל חצוי, חך שסוע של התת-מוקוזה וחך שסוע בחך הקשה. חך שסוע מופיע בכ-2% מהחולים. לחולים יש מומי לב מולדים (ב-58% מהמקרים) עם נטייה לחריגויות בעורקי הריאה ו/או במסתמים. המומים הנפוצים ביותר הם פגם במחיצה המפרידה את מדורי הלב (septal defects) וצינור עורקי פתוח (patent ductus arteriosus), שהוא מצב בו מעבר הדם בין אבי העורקים לעורק הריאה נותר פתוח לאחר הלידה. בנוסף, דווח על מומי לב מורכבים יותר אצל החולים, ביניהם: היצרות עורק הריאה (עד 20% מהחולים), היצרות אבי העורקים (עד 10%), מסתם אבי העורקים שמורכב משני עלים במקום שלושה (Bicuspid aortic valve) והיצרות של מסתם אבי העורקים. כמו כן, דווח על חולים עם טטרלוגיה על שם פאלו (TOF), שכוללת פגם במחיצה בין חדרי הלב (VSD), היצרות של עורק הריאה, אבי עורקים שהוא מורחב ויוצא לא רק מהחדר השמאלי אלא גם מחדר הלב הימני (overriding aorta) וכן היפרטרופיה של חדר ימין (עיבוי לא תקין של רקמת השריר) שכן הוא עובד מול לחץ גבוה יותר בעורק הריאה המוצר. אצל כ-3% מהחולים ישנו עורק ריאה בעל מבנה חריג ומעגלי (pulmonary artery sling) שמופיע עם או ללא היצרות של קנה הנשימה. למרות שממצא זה לא מאוד שכיח בקרב החולים, הוא נדיר יותר באוכלוסייה הכללית ולכןpulmonary artery sling מספיק כשלעצמו לעורר חשד לתסמונת MWS קלאסית. לחלק מהחולים יש תסמונת שון, שהיא אוסף של שמונה פגמים חסימתיים בחלקו השמאלי של הלב, שמפריעים לזרימת הדם לחדר שמאל וממנו אל אבי העורקים. לצד אלו, מופיעה אצל חלק מהחולים מחלת הירשפרונג (HSCR), שהיא חסר בעצבוב הפארא-סימפטטי של הרקטום והמעי הגס וקשורה לעצירות כרונית. לחולים יכולה להיות עצירות כרונית יחד עם או ללא HSCR, כך שבעוד HSCR זוהתה בביופסיה רק אצל 44% מהחולים, עצירות כרונית הופיעה גם אצל 30% מהחולים שאין להם מחלת הירשפרונג. עדיין לא ברור מה מקור העצירות הכרונית בחולים, בין אם בביטוי קצר מאוד של HSCR או פגם חלקי אחר בתפקוד של צברי תאי העצב (גנגליונים). ממצא נוסף שזוהה כשכיח יותר אצל החולים מבאוכלוסייה הכללית הוא שכבה שרירית נוסף מתחת לרירית המעי (submucosal supernumerary smooth muscle coat), אך משמעותו הקלינית לא ברורה. עצירות כרונית הופכת שכיחה יותר אצל החולים עם הגיל, ככל הנראה בשל שילוב של גורמים, שכוללים: צריכת נוזלים לא מספקת, דיאטה דלת סיבים וחוסר ערנות של המטפלים למתן צואה אצל החולים. ביטויי מחלה נוספים במערכת העיכול כוללים: התקפי הקאות חוזרים (20%), היצרות מולדת של שוער הקיבה שמחבר בין הקיבה למעי (7%) ומקרים נדירים של קשיי בליעה (דיספגיה). כרבע מהחולים מתמודדים עם ביטויי מחלה בכליות. השכיחים ביותר הם מיימת בכליה וריפלוקס של השתן משלפוחית השתן בחזרה לשופכנים (שמובילים בדרך כלל שתן מהכליות אל השלפוחית), מצב שנקרא vesicoureteral reflux. מצבים נפוצים פחות שניתן לזהות אצל החולים הם כליה שיוצאים ממנה שני שופכנים במקום אחד (duplex kidney), כליה המצויה באגן במקום במיקומה הרגיל (pelvic kidney) ומצב בו יש כליה מלאה בציסטות עם נוזל בעקבות פגם בהתפתחות (multicystic dysplastic kidney). אצל חולים זכרים נפוץ סדק בתחתית השופכה (hypospadias, 60%), שהוא מצב בו פתח השופכה ממוקדם בחלקו התחתון של הפין במקום בקצהו. ל-41% מהחולים הזכרים יש אשך טמיר. ממצאים נדירים יותר בזכרים כוללים שק אשכים חצוי (bifid scrotum), מצב בו העור של שק האשכים מחובר לפין בחלק גבוה מהרגיל (webbed penis), פין קטן, אשכים מוגדלים (macro-orchidism) ומיימת אשכים. אצל חולות זוהה לעתים נדירות מום מולד שבו הנרתיק מחולק לשניים על ידי מחיצה. למרבית החולים יש מוגבלות שכלית בינונית עד חמורה. החולים לרוב לא מדברים או שיכולת הדיבור שלהם מוגבלת לכמה מילים (או במקרים נדירים – משפטים קצרים), אך היכולת להבין שפה מתקדמת יותר. נעשה שימוש בשפת סימנים ולוחות תקשורת אצל חלק מהחולים בהצלחה חלקית. יש בדרך כלל עיכוב כללי ביכולות המוטוריקה הגסה, כאשר הגיל הממוצע בו החולים מתחילים ללכת הוא בין שלוש לארבע שנים (תועדו מקרים בטווח שבין 23 חודשים ל-8 שנים). עם זאת, חלק מהחולים לא רוכשים יכולת הליכה עצמאית. החולים נוטים ללכת על בסיס רחב (עם זרועות מורמות ומרפקים מכופפים) ולצד מצב הרוח הטוב שלהם, זה מוביל לעתים בטעות למחשבה שמדובר בתסמונת אנגלמן. ישנו גם עיכוב ביכולות המוטוריקה העדינה ורוב החולים זקוקים לעזרה לאורך החיים בהתלבשות ופעולות יום-יומיות נוספות. מרבית החולים נותרים חסרי שליטה על היציאות (צואה ושתן) לאורך כל החיים. היכולת להשתמש באופן מותאם בשירותים, למשל לגשת לשירותים בלילה להתפנות, משתפרות עם הגיל גם אם אינן מלאות. לרבים מהחולים מצב רוח טוב כאמור והם צוחקים לעתים קרובות. בהשוואה לאחרים עם ליקוי שכלי, לחולי MWS יש סימנים התנהגותיים ורגשיים בולטים יחסית, כמו התנהגות אנטי-חברתית, אנוכיות וחרדה. התנהגויות נוספות שנצפו ביותר ממחצית מהחולים כוללות: התנהגויות כפייתיות, הכנסה לפה ו/או לעיסה של חפצים או חלקי גוף ותת-תגובה לכאב. כמחצית מהחולים סובלים מרמה כלשהי של הפרעת שינה, שיכולה לכלול יקיצות במהלך הלילה או מוקדם בבוקר. קלינאים צריכים לשקול לבדוק הפרעות שינה אצל החולים ולהפנותם בעת הצורך למרפאת שינה. האורך והמשקל בלידה הם בדרך כלל בטווח התקין. עם זאת, חלק מהחולים מפתחים עם הזמן קומה נמוכה (46%) ופורסמו טבלאות ייעודיות למעקב אחר הגדילה אצל חולי תסמונת MWS קלאסית. הגובה הממוצע של גברים עם התסמונת הוא 165.1 ס״מ ושל נשים הוא 150.5 ס״מ. מבנה הגוף של החולים רזה לרוב ואצל כ-30% מהם המשקל נמוך מהאחוזון התחתון (אחוזון 3) עבור הגיל והמין שלהם. נפוצים בקרב החולים עיכוב בגדילה עם מיקרוצפליה (78%) - שהיא היקף ראש קטן ביותר משתי סטיות תקן מהממוצע לפי גיל ומין. המיקרוצפליה מתפתחת לרוב לאחר הלידה אך במעט מהמקרים היא מופיעה כבר בלידה. ביטויי מחלה במערכת העצבים המרכזית זוהו בכמחצית מהחולים שעברו בדיקת דימות מוח. הממצאים השכיחים ביותר הם יצירה מופחתת או אי-יצירה של כפיס המוח. ממצאים נוספים שזוהו אצל החולים בדימות מוח כוללים: הגדלה של חדרי המוח; ממצאים חריגים בהיפוקמפוס; מומים בקליפת המוח, ביניהם תת-התפתחות של קפלי קליפת המוח (polymicrogyria) ומצבים שבהם תאי העצב של קליפת המוח לא נודדים באופן נורמלי למקום או לא מסתדרים באופן נורמלי בשכבות (periventricular heterotopia ו-focal cortical dysplasia); ירידה בעובי של החומר הלבן במוח; שינויים מקומיים בחומר הלבן; פגמים בגומה האחורית של המוח, כמו חוסר או הקטנה של החלק המרכזי במוח הקטן (cerebellar vermis) ומצב שבו המוח הקטן כולו מוגדל (macrocerebellum); וגרעיני בסיס מוגדלים. ביטויי מחלה נוירולוגיים הם נפוצים ב-MWS קלאסית. לרוב החולים מתחת לגיל שנה יש מתח שרירים נמוך (היפוטוניה). היפוטוניה עשויה להתחלף בספסטיות (עלייה לא מווסתת במתח השרירים) בגיל ההתבגרות או בבגרות והיא עלולה להוביל לכוויצויות (מצב שבו מתקבעת גפה בתנוחה מסוימת עקב פגיעה בשרירים והצטלקות, מה שמוביל להתקצרות גידים) ולבעיות תנועה. בעיות התנועה עלולות לגרום לחולים לבצע פחות פעילויות של נשיאת משקל ולכן להיות בסיכון מוגבר לצפיפות מינרלים נמוכה בעצמות ונטייה לשברים. אפילפסיה (79%) היא אחת הבעיות הנוירולוגיות הנפוצות ביותר בקרב החולים. הגיל הממוצע שבו מופיעה האפילפסיה הוא בערך שלוש שנים והתקף ראשון תועד אצל חולים שונים בטווח שבין גיל חודש אחד לגיל 11 שנים. תוארו מגוון סוגים של התקפים אפילפטיים, כשהתקפים מוקדיים (המשפיעים רק על חלק מסוים במוח) והתקפי ניתוק לא טיפוסיים הם הנפוצים ביותר. עבור רבים מהחולים ההתקף הראשון הוא התקף מוקדי המלווה בחום גבוה. עד רבע מהחולים מתמודדים עם התקפים אפילפטיים שקשה להשתלט עליהם בטיפול או שהם עמידים לתרופות האנטי-אפילפטיות המקובלות. מצב זה נפוץ יותר בילדות מאשר בגיל ההתבגרות ובבגרות. השתלת קוצב וגאלי, ניתוח בפולשנות מזערית שבו משתילים קוצב על עצב הוואגוס בצוואר, הצליחה להוריד את תכיפות ההתקפים בלפחות שני חולים. בלפחות חולה אחד, הטיפול בתרופות אנטי-אפילפטיות הופסק כשהוא היה מבוגר וההתקפים לא חזרו. הממצאים בבדיקת פעילות חשמלית של המוח (EEG) אצל החולים יכולים להשתנות עם הגיל. פעילות הרקע אצל החולים בזמן התקף יכולה להאט מעט או להיראות נורמלית. בדיקות חוזרות יכולות להראות דפוסים של spike-and-wave לא שגרתיים (irregular), מפושטים (diffuse) ואשר מתבטאים במיוחד בחלק הקדמי של המוח (frontally dominant). spikeהוא פרץ מהיר וחד של פעילות חשמלית וגל (wave) הוא דפוס איטי יותר של פעילות חשמלית, ההופעה של spike-and-wave היא אופיינית לאפילפסיה. אצל חולי MWS קלאסית, בשלב השינה שבו גלי הפעילות החשמלית במוח איטיים, הפעילות החריגה ניכרת במיוחד וניתן לראות פעילות spike-and-wave מתמשכת. סטטוס אפילפטיקוס חשמלי במהלך השינה (ESES), מצב שבו הפעילות האפילפטית נמשכת ברציפות יותר מ-5 דקות או שישנם כמה התקפים חוזרים ללא חזרה למצב נורמלי, תואר אצל חולים שלהם בוצע EEG בשנת הלילה (באחד המחקרים על חולי MWS עם אפילפסיה, שכיחות ESES הייתה 39%). הימצאות של ESES יכולה להשפיע שלילית על ההתנהגות והתפקוד השכלי והמוטורי. לפיכך, יש לשקול לבדוק ESES בכל חולה MWS שחווה נסיגה ביכולות השכליות והמוטוריות, כמו למשל הופעת אטקסיה (חוסר שיווי משקל) ודיספרקסיה (תנועה מסורבלת בעקבות ליקוי בשליטה המוטורית). לא נראה שיש קשר בין פעילות אפילפטית ושינויים מבניים במוח החולים. פזילה היא הביטוי הקליני הפוץ ביותר של בעיניים והיא מופיעה בכמחצית מהחולים. צילינדר וקוצר ראייה שכיחים גם כן. ריצוד לא רצוני של העיניים (Nystagmus) דווח בחלק מהחולים, בייחוד בינקות והוא בדרך כלל נפתר עם הגיל. לכ-10% מהחולים יש חריגויות מבניות בעין או ביטויי מחלה בעצב הראייה, שכוללים: עין קטנה (Microphthalmia), קולומבה (חסר מולד באחת מרקמות העין) של הקשתית או הרשתית (שיכול לעתים לגרום לחשד מוטעה בתסמונת CHARGE), צניחת עפעפיים, קטרקט (לחץ תוך עיני מוגבר) מולד או שמתפתח לאורך החיים, אי התפתחות של רשתית העין או ניוון של התאים מייצרי הפיגמנט ברשתית (retinal pigment epithelium atrophy), תת-שגשוג של עצב הראייה או ניוון שלו וחריגויות של הדיסק האופטי. הדיסק האופטי הוא מבנה בו מתאסף המידע הראייתי מתאי רשתית העין ליצירת עצב הראייה המעביר את המידע למוח. ביטוי מחלה נוסף בעין הוא אנומליית אקסנפלד, שהיא אי יצירה של החלק הקדמי של העין, הגורמת לתזוזה קדימה של Schwalbe's line והשתרעות של פסי קשתית העין - החלק בעל הפיגמנט המקיף את האישון – לתוך הקרנית שהיא המעטה השקוף המכסה את העין מקדימה. מקרים חוזרים של דלקת אוזן תיכונה דווחו בכשליש מהחולים ויכולים לגרום לירידת שמיעה הולכתית, כלומר ירידת שמיעה שנגרמת מבעיה במעבר הקול מהאוזן החיצונית לפנימית. כיוון שלרבים מהחולים יש סף כאב גבוה, חום גבוה ללא הסבר כשלעצמו צריך לעורר חשד בדלקת אוזן תיכונה. איבוד שמיעה חושי-עצבי, פגיעה בהעברת המידע החישתי של השמיעה מהאוזן הפנימית אל המוח, מזוהה אצל החולים רק לעתים נדירות. ממצאים בשיניים של החולים יכולים לכלול מרווחים גדולים, מנח לא רגיל, בקיעה מאוחרת, מבנה לא תקין של השיניים ואף צפיפות שיניים. עוד מופיעים לעתים יצירת יתר (היפרפלזיה) של החניכיים וחריקת שיניים. מעט מאוד דווח על התבגרות מינית אצל חולי MWS קלאסית. חולה אחת קיבלה וסת ראשונה בגיל 15 ומאז המחזור החודשי היה לא עקבי. בחולה זכר אחד דווח על התפתחות מינית תקינה ואילו באחר היה עיכוב קל בהתפתחות המינית. רופאים מדווחים על התפתחות מינית תקינה בסך הכל אצל מרבית החולים. מגוון ביטויים של התסמונת בשלד דווחו, כשאחד הנפוצים שבהם הוא אצבעות ארוכות, דקות ומחודדות. בילדות המאוחרת יותר ובבגרות, המפרקים באצבעות (interphalangeal joints) יכולים להפוך לבולטים. מום שבו כפות הרגליים פונות למעלה והחוצה (Calcaneovalgus deformity) נפוץ גם כן. ממצאים בשלד של עד מחצית מהחולים כוללים: חזה קעור (excavatum) או חזה קמור (carinatum); עקמת; אגודלים מקופלים פנימה (Adducted thumbs); אצבעות שנוטות לכיוון הזרת (Ulnar deviation of the hands); כוויצויות קלות של המפרקים ו/או מצב של עיקום באצבע שלא ניתן ליישר (camptodactyly); ברך קלובה, מצב שבו הרגליים עקומות פנימה וכאשר מקרבים את הברכיים ישנה הפרדה גדולה בין כפות הרגליים; כף רגל שטוחה (פלטפוס); אצבעות רגליים ארוכות עם או ללא בוהן ארוכה ורחבה; בוהן קלובה (Hallux valgus), שהיא סטייה של עצם הבוהן; עיכוב בהתבגרות של העצמות (Delayed bone age); וסינדקטיליה, מצב שבו האצבעות לא נפרדות זו מזו במהלך ההתפתחות העוברית. ל-MWS קלאסית יכולים להיות גם ביטויים במערכת החיסון. חוסר טחול דווח בכמה מהחולים ואצל אחד מהם תוארה מחלה חמורה שכללה מצב חירום נדיר ומסכן חיים של נמק בעור המחריף במהירות ומקורו בחסימה של כלי דם קטנים על ידי קריש דם (purpura fulminans). אין עד כה עדות למצב של חסר חיסוני שמשותף לחולים. כן זוהתה אצל החולים נטייה של תאי T שלא להתמיין לתאי T הורגים (״הלוחמים״ של מערכת החיסון), אך נמצאה לכך השפעה קלה בלבד על התפקוד החיסוני. לחלק מהחולים יש חוסר בנוגדנים וזיהומים חוזרים. לא ידוע עדיין האם תוחלת החיים ב-MWS קלאסית היא נורמלית או לא. דווח על חולה שעדיין חי בגיל 60, מה שמראה שהישרדות בבגרות היא אפשרית. כיוון שמבוגרים רבים עם מוגבלות לא עוברים אבחון גנטי, סביר שיש מבוגרים עם התסמונת שלא זוהו.