פרטי המחלה Mucolipidosis IV (ML4)

מוקוליפידוזיס סוג 4 היא מחלת אגירה ליזוזומלית נדירה ביותר. הליזוזום הוא אברון תאי שמפרק חלבונים, שומנים וחומצות גרעין, באמצעות כ-50 אנזימים שונים. במחלות אגירה ליזוזומליות, שיבוש בפעילות של אחד מאותם אנזימים מביא להצטברות בליזוזום של החומר אותו הוא אמור לפרק. מוקוליפידוזיס סוג 4 מתאפיינת בעיכוב שכלי-התפתחותי חמור, ליקוי ראייתי שהולך ומחמיר וחוסר בהפרשת החומצה בקיבה (אכלורהידריה). ביטויי המחלה מופיעים בדרך כלל עד סוף השנה הראשונה לחיים וכוללים בתחילה עיכוב בהשגת אבני דרך התפתחותיות (בשל ליקוי בהתפתחות המוח) וליקוי בראייה (כתוצאה משילוב של עכירות הקרנית והתנוונות הרשתית). כל החולים מפתחים ליקוי ראייתי חמור עד תחילת גיל ההתבגרות. כיום מבינים שמתרחש גם ניוון מוחי (נוירודגנרציה) במחלה, הגורם לחולשת שרירים שהולכת ומתקדמת בארבע גפיים ואובדן של יכולות פסיכו-מוטוריות החל מהעשור השני לחיים. בעוד רובם הגדול של החולים סובלים מהצורה הטיפוסית (typical) של המחלה, שהיא חמורה יחסית, כ-5% מתמודדים עם מוקוליפידוזיס לא טיפוסית (atypical), שבה המוגבלות השכלית והמוטורית חמורה פחות אבל יש עדיין ניוון הולך ומתקדם של הראייה ואכלורהידריה. ככלל, חולי מוקוליפידוזיס מסוג 4 שורדים עד לגיל בגרות, אך תוחלת חייהם קצרה מהרגיל בשל סיבוכים הקשורים למוגבלות השכלית החמורה או כשל כליות. במוקוליפידוזיס 4 טיפוסית (typical) ביטויים קליניים מופיעים בדרך כלל בשנה הראשונה לחיים. בתחילת הדרך הם כוללים מתח שרירים נמוך (היפוטוניה) בשרירים האקסיאלים (שרירי מרכז הגוף שמצויים בגו, בצוואר ובראש), עיכוב בהשגת אבני דרך מוטוריות בהתפתחות ו/או עכירות של הקרנית. כיוון שהשילוב של היפוטוניה ועיכוב התפתחותי לא ייחודיים למחלה מסוימת, לחולים ניתנת לרוב אבחנה זמנית של שיתוק מוחין במסגרת תהליך האבחון. עכירות הקרנית לעומת זאת היא ביטוי ייחודי יותר וזיהוי שלו על ידי רופא עיניים בבדיקת מנורת סדק, מוביל לעתים קרובות לבדיקה גנטית מולקולרית ולאבחנה הסופית של מוקוליפידוזיס סוג 4. מנורת הסדק דומה למיקרוסקופ ומורכבת מפנס שמאיר דרך סדק דק את חלקי העין השונים כך שניתן לבחון אותם. מרבית החולים משיגים ישיבה עצמאית, יכולת לזחול או לשוטט ממצב ישיבה וחלק אף הצליחו ללכת באמצעות הליכון. המוטוריקה העדינה מוגבלת מאוד ותינוקות יכולים לעתים לבצע אחיזת מספריים, אך רובם לא רוכשים את היכולת לבצע אחיזת צבת או פינצטה (שימוש באצבע ואגודל להרים עצמים קטנים). ברוב המקרים, ילדים חולים מסוגלים להאכיל את עצמם במזון החתוך לפיסות קטנות ומעטים מהם גם הצליחו להשתמש בכלי אוכל מותאמים. סימנים נוירולוגיים פירמידליים ואקסטרה-פירמידליים מופיעים מוקדם במהלך המחלה. סימנים פירמידליים מעידים על פגיעה במסלולים המרכזיים של המערכת המוטורית, ששולטים בתנועת רצוניות של שרירי השלד ופיתוח כוח בשרירים אלו. סימנים אקסטרה-פירמידליים מעידים על פגיעה במערכת העצבית האקסטרא-פירמידלית שחשובה לתנועות לא רצוניות, שמירה על טונוס השרירים והיציבה. בעשור הראשון לחיים, לחולים יש שילוב של ספסטיות (עלייה לא מווסתת בטונוס השרירים) ונוקשות שרירים. הנוקשות יכולה להיות דמוית גלגל שיניים (cogwheel like) כך שהגפיים זזות ברצף של תנועות קטנות כשהחולה מנסה להפעיל בשריריהן כוח קבוע, או נוקשות התנגדותית שהיא התנגדות לא-רצונית לניסיון של גורם חיצוני להזיז את הגפיים של החולה (למשל ליישר את ידו). כמו כן, ישנן תנוחות חריגות של הגפיים בעקבות דיסטוניה, שהיא מצב רפואי בו ישנן התכווצויות ממושכות של קבוצות שרירים בגוף הגורמות לעיוותים בתנועה ובמנח. בניגוד לחלקי מרכז הגוף שבהם מתח השרירים נמוך, היפרטוניות (מתח שרירים גבוה) קיימת ברגליים ובידיים והיא בדרך כלל סימטרית. ישנה חולשה בהפעלה רצונית של הגפיים שמתאימה לפגיעה בתא העצב המוטורי העליון. תאים אלו מצויים בקליפת המוח ושולטים בתנועה דרך שליחת שלוחותיהם לנוירונים מוטוריים תחתונים שמצויים בגזע המוח ובחוט השדרה. מתח השרירים הגבוה שהולך ומחמיר בגפיים מעיד כי צומת המפגש בין הנוירונים המוטורים התחתונים והשריר, כמו גם השריר עצמו, שמורים יחסית ואינם הסיבה לפגיעה במחלה. היכולת של החולים להבין שפה טובה יותר מהיכולת להפיק דיבור. חלק מהם השתמשו בעד 50 סימנים שונים על מנת לתקשר. החולים מתאפיינים בדרך כלל בהתפתחות חברתית רגילה, הם מעורבים מאוד חברתית, נוטים להיות ידידותיים ונהנים מהאזנה למוסיקה. הם מתמודדים עם דיסארטריה, שהיא חוסר דיוק בהגייה הפוגע במובנות הדיבור, או עם אובדן מוחלט של היכולת לדבר באופן רהוט (אנארטריה). בנוסף, החולים לועסים לאט ויכולתם להזיז את הלשון לצדדים פגועה. מעטים מהחולים סובלים מאספירציות (שאיפת מזון למערכת הנשימה) בעשור הראשון לחיים ובדרך כלל בדיקות בליעה אצל החולים מראות תוצאות רגילות. כאשר אספירציות מופיעות מאוחר יותר בחיים הן עלולות להצריך פיום קנה (יצירת נתיב אוויר ישיר לקנה הנשימה דרך פתח בצוואר) או הכנסה של צינור הזנה קיבתי (גסטרוסטום). בעוד שהחולים משיגים אבני דרך התפתחותיות מסוימות בעשור הראשון לחיים, המטפלים בהם מדווחים באופן קבוע על החמרה של ההיפרטוניות וחולשת השרירים. מוקדם בגיל ההתבגרות, ניכר אובדן של יכולות פסיכו-מוטוריות. בדיקות MRI סדרתיות בחולים, שמכוונות לבדיקת הנפח של מבנים מוחיים והדיפוזיה של מולקולות מים במוח (volumetry and diffusion weighted), מספקות עדות כמותית לניוון מוחי שהולך ומתקדם אצל החולים. הממצאים החריגים בבדיקת MRI של החולים כוללים: תת-שגשוג (כשל בהתפתחות והגעה לגודל המצופה) של כפיס המוח. הוא נעדר חלק דק בחלקו הקדמי-תחתון בשם ״rostrum״ ויש גדילה בלתי תקינה (דיספלזיה) או היעדר של החלק האחורי ״spelnium״; ממצאים חריגים בחומר הלבן בבדיקת MRI מסוג ;T1 ורמות גבוהות של פריטין (חלבון שאוגר ברזל) בתלמוס ובגרעיני הבסיס במוח. בחולים מבוגרים יותר ניתן לזהות גם ניוון (אטרופיה) של המוח הקטן. אצל החולים מזהים אותות חשמליים שאופייניים לאפילפסיה בבדיקת הפעילות החשמלית של המוח (EEG), אבל בדרך כלל הם אינם מלווים בפרכוסים פיזיים. סימן היכר של אפילפסיה הוא דפוס של spikes שהם פרצים מהירים וחדים של פעילות חשמלית וגלים (waves) שהם איטיים יותר. במוקוליפידוזיס מסוג 4 מזהים דפוסים של spike-and-wave החוזרים על עצמם בקצב של שלוש פעמים בשנייה (שלושה הרץ). הופעה של דפוס כזה בהיעדר פרכוסים היא הביטוי האפילפטי השכיח ביותר אצל החולים. לחולים יש עכירות שטחית של קרנית העין בשני הצדדים באופן סימטרי והיא מורגשת ביותר בחלקה המרכזי של הקרנית. משמעותה של העכירות השטחית היא שהפגיעה מוגבלת לאפיתל של הקרנית (שכבת תאים המצפה את הקרנית כלפי חוץ) ללא מעורבות של רקמות פנימיות יותר או בצקת בעין, למרות שבעבר דובר על מעורבות השכבה העבה והפנימית של הקרנית (הסטרומה). הראייה יכולה להיות כמעט תקינה בגיל צעיר, אך לאורך העשור הראשון לחיים יש ניוון הולך ומתקדם של רשתית העין, בעקבות רמות שונות של פגיעה באספקת הדם לרשתית, שינויים בצבע (פיגמנט) ברשתית וניוון של עצב הראייה (שגורם לעצב להיראות בהיר יותר בבדיקה - optic nerve pallor). אצל חולה אחד דווחה פגיעה באזור בעל פיגמנט במרכז רשתית העין בשם ״מקולה״, שחשוב לראיית צבע בשעות היום, מסוג bull's-eye maculopathy. בפגיעה זו יש טבעת של אזור פגוע שצבעו בהיר סביב לאזור הכהה של המקולה. יש קושי לבדוק את חדות הראייה במחלה, אך ידוע שהיא יורדת כמעט בכל החולים לאחר גיל חמש שנים. נפוצים במהלך המחלה פרקים של כאב בעקבות שחיקה של אפיתל הקרנית, אך נראה שתכיפותם וחומרתם יורדת עם הגיל. ממצאים נוספים בעיניים הם פזילה (ביותר מחצי מהחולים), ריצוד, צניחת עפעפיים וקטרקט (עכירות בעדשת העין). כאשר מאירים על אישון עין אחת, האישונים אמורים להצטמצם בשתי העיניים. אצל החולים, האישונים מגיבים לאור לאט מהרגיל. האורך והמשקל בלידה נורמליים במרבית המקרים, אך עיכוב בגדילה מתפתח עם הגיל. במאמר משנת 1987 דווח כי 10 מתוך 16 חולים היו בגובה נמוך מאחוזון 3 ומחצית מכל החולים היו במשקל שנמוך מאחוזון 3. במערכת העיכול, חוסר בהפרשת חומצה בקיבה (אכלורהידריה) מופיע בכל החולים. הסיבה לכך היא שווריאנטים מחוללי מחלה בגן MCOLN1, פוגעים בהתמקמות בדופן הקיבה של משאבות פרוטונים האחראיות להפרשת חומצה. החומצה בקיבה מעכבת את הפרשת ההורמון גסטרין וכאשר היא מצויה ברמות נמוכות - יש רמות גבוהות של ההורמון. התאים הפריאטלים, קבוצת התאים בדופן הקיבה שאחראים להפרשת חומצה, נותרים בכמות תקינה, אך תפקודם נפגע ורואים בליזוזום שלהם גופיפי הסגר (inclusion bodies) שהם משקעים של חומרים שלא פורקו (בעקבות מחלת האגירה הליזוזומלית). כשל כליות שמופיע בעשור השני או השלישי לחיים והולך ומחריף, הוא אופייני למוקוליפידוזיס מסוג 4. הדרך הרגישה ביותר לזהות אי ספיקת כליה אצל החולים היא באמצעות ציסטטין C בפלסמת הדם (מכיוון שהחולים סובלים מניוון שרירים שיכול לשבש את המעקב אחר תפקוד כלייתי באמצעות קראטינין). מחסור בברזל מופיע בכמחצית מהחולים בשל ספיגה לקויה של ברזל מהמזון. אנמיה מחוסר ברזל מופיעה בכ-10% מהחולים. אין לחולים בתסמונת זו תווי פנים שייחודיים לתסמונת, אך מתח השרירים הנמוך מוביל לפה בצורת משולש שקודקודו במרכז השפה העליונה, נחיר שפתחו מוסט קדימה (במקום שיפתח מטה) ופה פתוח. לחולים אין הגדלה של הכבד או הטחול או שינויים בשלד. כאמור, כ-5% מהחולים מאובחנים עם מוקוליפידוזיס לא טיפוסית (atypical), שהיא ככלל חמורה פחות או לחלופין מתאפיינת בפגיעה חמורה במערכת מסוימת ופחות חמורה במערכות גוף אחרות. הלוקים בצורה זו של המחלה הם לרוב לא ממוצא יהודי אשכנזי. חלק מהחולים בצורה הקלה של המחלה מצליחים ללכת באופן עצמאי או שיש להם פגם ברשתית ללא סימנים נוירולוגיים כלל. גם מחלה זו הולכת ומתקדמת והחולים מפתחים לאט לאט אטקסיה ופגיעה קלה בעיניים. במקרה אחד, חולה התייצגה תחילה עם לקות ראייה שהלכה והחריפה וכללה עכירות של הקרנית, הופעה של משקעים בעלי דפוס סיבובי (cornea verticillate) באפיתל הקרנית בצבע חום-זהוב ופגיעה ברשתית, לצד התפתחות פסיכו-מוטורית נורמלית וקשיי התנהגות. בשנות ה-20 לחייה היא פיתחה הליכה לא יציבה. שני חולים אחרים ללא כל ליקוי נוירולוגי אובחנו בעקבות ממצאים בעיניים בלבד. לאותם חולים היו את כל המאפיינים הלא-נוירולוגים של המחלה כמו אכלורהידריה בקיבה ומשקעים בתאי סיב בעור (שאופייניים למחלת אגירה ליזוזומלית). חלק מהחולים בצורה הקלה של המחלה נולדים עם מיופתיה (הפרעה בשרירים), מצב כולל של מתח שרירים נמוך (generalized hypotonia) ורמות גבוהות בסרום הדם של קריאטין קינאז שמקורו בשריר (עדות לפגיעה בשריר). ישנם גם מקרים שבהם לחולים יש עיכוב מוטורי ושכלי שלא הולכים ומחמירים (סטטיים), לצד פגיעה מינימלית בלבד בעיניים. נמצא קשר בין סוגי השינויים הגנטיים שאותרו אצל החולים וחומרת המחלה. הווריאנט מחולל המחלה ששכיח באוכלוסייה היהודית אשכנזית גורם בדרך כלל למחלה בצורתה החמורה (typical).