נתונים נוספים
אבחנה
יש לחשוד בתסמונת HLRCC באנשים עם ליומיומות עוריות (כ-50% מהאנשים עם התסמונת), ליומיומות רחמיות (כ-90% מהנשים עם התסמונת) וסרטן כליה (כ-15% מהמקרים). הליומיומות העוריות הן פפולות (נגע מורם מעל פני העור) או נודולות (גושים מוצקים) בצבע עור, חום בהיר או אדמדם והן מופיעות בגו, בידיים, ברגליים ולעתים בראש ובצוואר. יכול להית גידול יחיד בעור, צבר אחד של גידולים, כמה גידולים על פני אזור אחד בגוף, או גידולים מפושטים על פני אזורים שונים בגוף. באבחנה של ליומיומה נעזרים בביופסיה, שהיא הסרה ניתוחית ואבחון מיקרוסקופי של דגימה קטנה של הרקמה החשודה. הביופסיה תראה אצל אנשים עם התסמונת צברים של סיבי שריר חלק, שלהם גרעין תא ארוך שממוקם במרכז ובעל קצוות קהים.
אצל נשים עם התסמונת ליומיומות ברחם נוטות להיות רבות במספר וגדולות. בביופסיה, ליומיומות ברחם שקשורות לפגיעה בגן FH מראות בדרך כלל אובדן של הצביעה ל-FH וצביעה חיובית שלS-(2-succino) cysteine. סרטן הכליה בתסמונת הוא בדרך כלל גידול בודד, אגרסיבי מאוד, ששולח גרורות בשלב מוקדם. יש מגוון גידולי סרטן בכליה שקשורים לתסמונת, ביניהם קרצינומה פפילרית מסוג II, קרצינומה פפילרית שאינה מוגדרת (undefined papillary), סרטן לא מסווג, סרטן במבנה של טובולים וציסטות (tubulocystic) וקרצינומה של צינור האיסוף בכליה (collecting duct carcinoma).
אבחנה סופית של התסמונת מבוססת על בדיקה גנטית מולקולרית של דגימת דם מהנבדק, שמוצאת באחד משני העותקים של הגן FH וריאנט מחולל מחלה. גישות שונות לביצוע בדיקה גנטית מולקולרית כוללות בדיקות ממוקדות (בדיקה הממוקדת בגן יחיד או פאנל רב-גני) ואפיון גנומי מקיף. בדיקה ממוקדת דורשת מהקלינאי לשער תחילה מהו הגן שבסבירות גבוהה מעורב בתסמונת ואין זה נדרש באפיון גנומי מקיף. הביטויים של תסמונת HLRCC הם רחבי היקף ומגוונים, במקרה שהם ייחודיים סביר שהאבחנה תתבצע באמצעות בדיקה ממוקדת, אך לעתים אבחנה זו לא נשקלת תחילה והאבחנה מתבררת דרך אפיון גנומי מקיף.
בבדיקה ממוקדת בגן יחיד (FH) מתחילים בריצוף שלו, על מנת לזהות כמה סוגים של פגמים גנטיים: מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה להחלפת חומצת אמינו ברצף של החלבון (missense), מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה ליצירת קודון עצירה באמצע הגן - מה שגורם להפסקת תרגום החלבון בטרם הושלם (nonsense), שינויים בגן הפוגעים בעיבוד של מולקולת הרנ"א המשועתקת מהגן (splice site variants) וכן מחיקות ותוספות קטנות ברצף הגן. יש לשים לב כי כתלות בשיטת הריצוף, ייתכן שלא יזוהו מחיקות של מקטע מקודד שלם מתוך הגן (אקסון יחיד), של כמה מקטעים מקודדים (כמה אקסונים) או מחיקות או הכפלות של הגן כולו. אם הריצוף לא מזהה וריאנט מחולל מחלה, ניתן לבצע אנליזת מחיקות והכפלות על מנת לזהות מחיקות גדולות של אקסון שלם מתוך הגן או מחיקה או הכפלה של הגן כולו, שלא זוהו קודם.
אפשרות נוספת לבדיקה ממוקדת היא פאנל רב-גני, שהוא פאנל בדיקה הכולל מספר גנים המצויים באבחנה המבדלת בהתאם לתמונה הקלינית של התסמונת. פאנל רב-גני הוא גם מקיף יחסית וגם שומר על יחס טוב של עלות-תועלת. יש לבדיקה זו שני יתרונות בולטים. ראשית, יש סבירות גבוהה שהיא אכן תזהה את הגורם הגנטי למחלה מבין המחלות המתאימות לסימנים. שנית, בניגוד לאפיון גנומי מקיף שמאתר אלפי שינויים הקיימים בדנ"א של כל אדם, בפאנל של מספר גנים נבחרים יש פחות ממצאים שמשמעותם לא מובנת או לא מסבירה את המחלה. השיטות שבהן נעשה שימוש בפאנל רב-גני כוללות ריצוף, אנליזת מחיקות או הכפלות של הגנים הנבדקים ו/או בדיקות נוספות שאינן כוללות ריצוף. במקרה שיש חשד לתסמונת HLRCC מומלץ לוודא שפאנל רב-גני מבוצע גם בשיטה של אנליזת מחיקות והכפלות. ניתן לזהות כ-90% מהווריאנטים בגן FH שגורמים לתסמונת באמצעות ריצוף של הגן וכ-10% ניתנים לזיהוי באנליזה של מחיקות והכפלות. יש לשים לב כי הרכב הפאנל ורגישות הבדיקות שמבוצעות לכל גן יכולים להשתנות ממעבדה למעבדה.
אפיון גנומי מקיף נעשה על ידי ריצוף אקסום (WES) או ריצוף גנום (WGS). ריצוף אקסום הוא השיטה בשימוש נרחב יותר מבין השתיים, במסגרתה מרצפים את כל חלקי הקוד הגנטי המקודדים לחלבונים. אם ריצוף אקסום לא מזהה את הסיבה הגנטית למחלה ניתן להשתמש בבדיקת צ׳יפ אקסום. בדיקת צ׳יפ אקסום (exome array) היא בדיקה שנועדה לאתר מצבים שבהם יש אצל הנבדק שינויים במספר העותקים – חוסר או עודף – של מקטעים גנטיים הידועים כקשורים למחלה. באמצעות מספר רב של גלאים הבדיקה מאפשרת לסרוק במקביל מספר רב של גנים המעורבים במחלה ולזהות את הסיבה למחלה גם כאשר הביטויים הקליניים ותוצאות הבדיקות האחרות של החולה אינם ספציפיים.
לעתים, HLRCC נגרמת ממחיקות או הכפלות גדולות של חומר גנטי שכוללות את FH לצד גנים נוספים בסביבתו. ניתן להשתמש בבדיקת צ׳יפ גנטי (Chromosomal microarray analysis) על מנת לבדוק את ההיקף המלא של מחיקה נרחבת ומידת המעורבות של גנים נוספים. שיטה זו היא למעשה בדיקה מולקולרית כמותית של כרומוזומי העובר, בעזרתה אפשר לאבחן שינויים כמותיים (חוסרים או הכפלות) על פני הכרומוזומים. לבדיקה זו רמת רגישות גבוהה והיא מזהה אזורים תת-מיקרוסקופיים של חסר או עודף לאורך הכרומוזומים.
לאחר ההגעה לאבחנה ישנן בדיקות מעקב ובדיקות המשך הכוללות בדיקה כוללת של העור בכל שנה או שנתיים לבחינת התקדמות והיקף המחלה. כמו כן, מגיל 8 מומלץ לבצע MRI של הכליות מדי שנה (בחתכים של 1 עד 3 מ״מ). חשוב לזהות מוקדם מקרים של סרטן כליה ולכן יש להקפיד לפנות בזמן לאורלוג אונקולוגי שמכיר את תסמונת HLRCC במקרה של הופעת גידולים בכליות. לנשים עם התסמונת מומלץ לפנות לבדיקה גניקולוגית להערכת גידולים ברחם מדי שנה מגיל 20. על מנת לאפשר מעקב אחר התפתחות פראגנגליומה או פאוכרומוציטומה (גידולים מפרישי אדרנלין או נור-אדרנלין) מומלץ למדוד את רמת הבסיס של לחץ הדם בעת האבחנה. לאנשים עם וריאנט שנמצא קשור להופעת פראגנגליומה, או עם היסטוריה משפחתית של גידול זה, יש לשקול לבצע בעת האבחנה סריקת MRI מבסיס הגולגולת ועד האגן ולבדוק את הרמה בפלסמה של מטאנפרין, שהוא חומר המיוצר מאדרנלין ונור-אדרנלין, לשם מעקב.
טיפול בשוטף
הטיפול ב-HLRCC מתמקד בביטויים של התסמונת ומערב צוות רב מקצועי של רופאי עור, גניקולוגים, אורולוגים ואנשי מקצוע נוספים. הסרה בניתוח של ליומיומות בעור, בייחוד אם מדובר בגידול אחד או כמה גידולים בודדים שהם סימפטומטיים, נחשבת לטיפול הסטנדרטי. הסרת הנגעים יכולה להתבצע על ידי לייזר פחמן דו-חמצני, טיפול בהקפאה (למשל באמצעות חנקן נוזלי) או באמצעות מחט המעבירה זרם חשמלי (electrodessication). לנגעים העוריים יש נטייה מוגברת לחזור. נעשה שימוש בטיפול תרופתי על מנת לשכך את הכאב שכרוך בנגעים. הוא יכול לכלול תרופות הגורמות להרחבת כלי דם כמו ניטרוגליצרין, ניפדיפין, פנוקסיבנזמין ודוקסזוסין ו/או תרופות לטיפול בכאב נוירופתי (כאב עצבי) כמו גבפנטין, פרגבלין ודולוקסטין. מחקר אחד וקטן היקף (Naik et al 2015) מצא כי הזרקה לתוך הנגעים של רעלן הבוטולינום (בוטוקס) שיפרה את איכות החיים של החולים.
נשים עם HLRCC זקוקות בדרך כלל להתערבות רפואית או ניתוחית מוקדמת יותר ברחם ביחס לאוכלוסייה הכללית. הטיפול התרופתי כולל מתן של אגוניסטים להורמון משחרר הגונדוטרופין (GnRH agonists), שמפחיתים את התגובה של הגוף להורמון, גורמים לשחלות לייצר פחות אסטרוגן ולירידה בווסת. אפשרות נוספת היא התקן תוך-רחמי שמפריש פרוגסטרון. אפשרויות ניתוחיות כוללות כריתה של מיומות ברחם (myomectomy) או כריתת רחם. אם מחליטים על ניתוח יש לבצע אחר כך בדיקה היסטולוגית מדוקדקת שמטרתה להבחין בין ליומיומה לא שגרתית ובין הגידול הסרטני ליומיוסרקומה.
כיוון שקרצינומה של תאי כליה אצל אנשים עם HLRCC היא גידול סרטני אלים עם פרוגנוזה לא טובה, נדרשת אצלם כריתה כירורגית של גידולים סרטניים בכליות בשלב מוקדם יותר וייתכן שקיים גם צורך לבצע כריתה נרחבת יותר מבסוגי סרטן כליה תורשתיים אחרים. לפיכך, זיהוי מוקדם הוא חשוב ביותר. יש להתייעץ על תוכנית הטיפול עם מנתח מתחום האורולוגיה האונקולוגית שמכיר את התסמונת. בשל הסיכון לגרורות, יש לשקול הסרה של בלוטות לימפה לצורך קביעת השלב של הסרטן גם כאשר מדובר בגידול קטן. בעבר, הטיפול המומלץ לגידולים אלימים אלו היה רק כריתה מלאה של הכליה (total nephrectomy). עם זאת, כיום ניתן לשקול בזהירות כריתה חלקית של הכליה (עם שוליים רחבים מסביב לגידול), כאשר הגידול קטן, ממוקם היטב במקום אחד וניתן להסירו במלואו. גישה של מעקב הדוק, טיפול בהקפאה (cryoablation) או צריבה באמצעות גלי רדיו (radiofrequency ablation), לא מתאימים באנשים עם HLRCC וסרטן כליות.
סיכון גנטי לבני משפחה
תסמונת HLRCC מועברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית, כלומר שמספיק שאחד משני העותקים של גן FH יכיל וריאנט מחולל מחלה כדי לגרום לתסמונת. עם זאת, לא כל מי שהוא נשא הטרוזיגוט של וריאנט מחולל מחלה בגן זה (כלומר יש לו עותק אחד פגום ושני תקין), מבטא את התסמונת והסיכון לביטויה לא ידוע. חלק מהאנשים עם התסמונת ירשו אותה מהורה שהוא עצמו הטרוזיגוט לוריאנט בגן ואילו אצל אחרים זוהה וריאנט מחולל מחלה חדש (דה-נובו) שלא הופיע קודם במשפחה. לעתים נדמה בטעות שאין היסטוריה משפחתית של התסמונת, בשל תת-אבחון של אנשים עם התסמונת, מוות מוקדם של אחד מהורי החולה לפני הופעת ביטויי התסמונת, או ביטוי מאוחר של התסמונת בהורה שבעקבותיו היא טרם אובחנה.
לכן, מומלץ להורים של אדם עם התסמונת שנראה כמקרה ראשון במשפחה, לבצע בדיקה גנטית מולקולרית. אם בדיקה גנטית של תאי הדם הלבנים אצל ההורים לא מזהה וריאנט מחולל מחלה ובדיקות הורות מעידות ששני ההורים הינם ההורים הביולוגיים של האדם עם התסמונת, ייתכן שאכן מדובר בווריאנט חדש (דה-נובו) או לחלופין במקרה של מוזאיקה. במצב של מוזאיקה (פסיפס גנטי) קיימות בגופו של אדם שתי אוכלוסיות תאים או יותר הנבדלות במטען הגנטי שלהן. הפסיפס הגנטי אצל ההורה נוצר מכך שלאחר ההפריה ובעת ההתפתחות העוברית של אותו הורה התרחש שינוי גנטי, שגרם להופעת הווריאנט מחולל המחלה רק בחלק מתאי גופו של ההורה. במצב בו המוזאיקה היא בתאי הנבט של ההורה - התאים מהם מתפתחים תאי הזרע בזכר והביציות בנקבה - עלול להיוולד לו ילד עם התסמונת שנוצר מהפריה של תא מין שנושא את הווריאנט מחולל המחלה. יש לשים לב שבדיקת דנ"א של תאי הדם הלבנים בהורה לא בהכרח תזהה מקרים של מוזאיקה שכן התאים הנדגמים לא בהכרח יהיו חלק מאוכלוסיית התאים הפגועים. על אף שלא זוהו עד היום מקרים של מוזאיקה בתאי הנבט בתסמונת HLRCC, ישנה עדיין אפשרות שקיימים מקרים כאלו. בשל אפשרות זו, כאשר לא מוצאים את הווריאנט מחולל המחלה בתאי הדם הלבנים של ההורים, הסיכון לאחים של חולה עדיין נחשב גבוה מבאוכלוסייה הכללית ומעריכים שהוא כ-1%.
אם אחד ההורים כן נושא עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה בגן FH הסיכון להעברתו לצאצא בכל הריון הוא 50%. בשל החדירות החלקית של התסמונת (לא כל נשאי הווריאנט יפתחו בפועל ביטויי מחלה) והביטוי המגוון שלה אצל מי שכן לוקים בתסמינים, לא ניתן לשער מראש האם יופיעו ביטויי מחלה באדם שירש את הווריאנט ואם יופיעו - באיזה גיל, אילו ביטויי מחלה יופיעו או מה יהיה קצב התקדמות המחלה. בני המשפחה המורחבת של אדם עם התסמונת יכולים להיות גם הם בסיכון לתסמונת. במשפחה שבה זוהה וריאנט מחולל מחלה בגן FH ניתן לבצע בדיקות לבני משפחה אסימפטומטיים כדי לזהות מקרים של התסמונת ולהעניק מעקב רפואי הולם לאורך החיים.
הזמן האופטימלי לפנייה לייעוץ גנטי לקביעת הסיכון הגנטי ודיון בזמינות של בדיקות גנטיות טרום לידה או טרום השרשה, הוא לפני ההיריון. ראוי להציע ייעוץ גנטי, כולל דיון בסיכונים לצאצאים והאפשרויות הקיימות להעמדת צאצאים, למבוגרים צעירים שהם חולים, נושאים את הווריאנט הגורם לתסמונת או בסיכון להיות נשאים. בייעוץ הגנטי דנים באפשרויות הקיימות ביניהן ביצוע בדיקות טרום לידה וכן אבחון גנטי טרום השרשה. אבחון גנטי טרום השרשה (PGD) הוא שיטה המאפשרת אבחון גנטי של טרום-עובר בתהליך של הפריה חוץ גופית, על מנת לאפשר לידות של תינוקות בריאים במשפחות שקיים בהן סיכון גבוה להורשת מחלה גנטית קשה לתינוק. מומלץ לבצע בדיקה גנטית מולקולרית לבן או בת הזוג של אדם עם וריאנט בגן FH. זה חשוב במיוחד במקרה שהווריאנט הוא כזה שגורם לירידה בפעילות האנזים fumarase, שכן במקרה שילד יירש שני עותקים מאותו וריאנט (אחד מכל הורה) הוא עלול לחלות במחלה הגנטית fumarate hydratase deficiency, המתאפיינת בפגיעה מוחית חמורה אצל ילודים ותינוקות.
