פרטי המחלה Cockayne syndrome (CS)

בעבר האבחנה של CS כללה רק את CS type I, אך מאז הקריטריונים הורחבו. בשנת 2021 פורסמה מערכת ניקוד המאפשרת לקבוע היכן על הקשת של התסמונת מצוי נבדק לפי סימנים קליניים ובדיקות דימות. CS מתאפיינת בעיכוב גדילה ומחלה רב-מערכתית, שיכולה להופיע בגילים שונים ולהתקדם בקצב שונה. משום שזוהי מחלה שהולכת ומתקדמת (פרוגרסיבית), עם הזמן האבחנה נהיית בטוחה יותר. למרות שזהו רצף של מצבי מחלה ויכולים להיות מצבי ביניים, מסווגים את החולים לארבעה סוגי מחלה: CS Type I היא הצורה הקלאסית, שבה הגדילה הרחמית תקינה וכשל גדילה מופיע לאחר הלידה ועד גיל שנתיים,CS Type II היא צורה חמורה יותר שבה כשל הגדילה מופיע בלידה או מוקדם בחיי הילוד, CS Type III היא צורה קלה יותר שמופיעה לאחר גיל שנתיים ותסמונת COFS היא הצורה החמורה ביותר של המחלה, הכוללת עיכוב גדילה תוך רחמי וליקויים נוספים. ביטויי המחלה המעלים חשד ל-CS מחולקים לקריטריונים ראשיים ומשניים. ישנם שני קריטריונים ראשיים: כשל גדילה לאחר הלידה (גובה ומשקל מתחת לאחוזון 5 עד גיל שנתיים) ומיקרוצפליה פרוגרסיבית (היקף ראש קטן מהרגיל, שהולך ונעשה חריג יותר) לצד לקות נוירולוגית. הלקות מתבטאת בעיכוב התפתחותי במרבית החולים ולאחריו ירידה פרוגרסיבית בתפקודים ההתנהגותיים והשכליים בכל החולים. בדיקות MRI בחולים אלו מראות דיסמיאלינציה (פגם בהתפתחות מעטה המיאלין השומני של תאי העצב) והיא קיימת בדרך כלל כבר במועד הופעת הסימנים הקליניים. ניוון (אטרופיה) של המוח הגדול והמוח הקטן מתפתח במהלך המחלה והולך ומחריף. בחלק מהחולים נצפות גם הסתיידויות מוחיות, בעיקר באזור של גרעיני הבסיס וכשהן קיימות הן נוטות להיעשות משמעותיות יותר עם הזמן. עם זאת, ישנם מקרים שהן לא קיימות, בייחוד בשלבים הראשונים של המחלה. הקריטריונים המשניים לאבחון CS כוללים: רגישות של העור בחשיפה לאור (פוטוסנסטיביות); דה-מיאלינציה (אובדן מעטה המיאלין המאפשר הולכה מהירה בשלוחות העצבים) שגורמת לנוירופתיה פריפרית (פגיעה במערכת העצבים ההיקפית), המאובחנת באמצעות בדיקת הולכה עצבית (NCS); פגיעה ברשתית בשל הצטברות פיגמנט כהה (pigmentary retinopathy) או קטרקט (עכירות בעדשת העין); איבוד שמיעה חושי-עצבי, שהוא שיבוש בהעברת המידע החישתי של השמיעה מהאוזן למוח; בעיות בשיניים שכוללות עששת, תת-שגשוג (היפופלזיה) של שכבת האמייל ואנומליות במספר גודל או צורת השיניים; ומאפיינים פיזיים של קומה נמוכה וכיחשון, ביניהם עיניים שקועות. בתהליך הסיווג לתת-הסוגים של CS, חושדים בסוג 1 (קלאסי) בתינוק או פעוט שאצלו שני הקריטריונים הראשיים מופיעים, בייחוד אם ישנה רגישות לאור. אצל ילד בוגר יותר חושדים בסוג 1 כאשר ישנו שילוב של שני הקריטריונים הראשיים ולפחות שלושה מהקריטריונים המשניים. חושדים בסוג 2 (חמור) בתינוק עם כשל גדילה ועלייה מועטה בגובה, במשקל ובהיקף הראש לאחר הלידה, אם יש מעט או שכלל אין התפתחות נוירולוגית ובמקרים שמזוהה קטרקט מולד. בסוג 3 (קל יחסית) חושדים בילדים ומתבגרים שקומתם נמוכה, לקות נוירולוגית קלה ואטקסיה (חוסר שיווי משקל) שהולכת ומתקדמת. מחלה מסוג 3 נשקלת בייחוד – אך לא רק – כאשר מופיעה גם רגישות לאור (פוטוסנסטיביות) בעור. חושדים ב-COFS כאשר עיכוב בגדילה התוך רחמית של העובר והיקף ראש קטן (מיקרוצפליה) מופיעים יחד עם קיבעון מפרקים מלידה (ארתרוגריפוזיס) וקטרקט מולד, לצד מומים מבניים נוספים של העיניים כמו מיקרופתלמיה (עין קטנה), קרנית קטנה (מיקרוקורניה) ותת-שגשוג (היפופלזיה) של הקשתית. אבחנה סופית של CS מורכבת מאבחון קליני ואבחון גנטי מולקולרי. האבחנה הקלינית מתבססת על שיטת הניקוד (Spitz et al. 2021) שמחשבת את הסבירות של CS ונותנת מידע המאפשר לבחור באיזו בדיקה גנטית להשתמש לאבחון גנטי מולקולרי. ב-CS לחולה יש פגם גנטי – וריאנט מחולל מחלה – בשני העותקים של הגן ERCC6 או בשני עותקי הגן ERCC8. שיטות האבחנה יכולות להיות בדיקה ממוקדת בגן או אפיון גנומי מקיף. בדיקה ממוקדת דורשת מהקלינאי לזהות תחילה איזה גן כנראה מעורב במחלה ואילו אפיון גנומי מקיף לא. כאשר הסימנים הקליניים וממצאי בדיקות דימות מחשידים לתסמונת קוקיין, בדיקה ממוקדת מבוצעת באמצעות פאנל רב-גני. פאנל רב-גני הוא פאנל בדיקה הכולל מספר גנים המצויים באבחנה המבדלת בהתאם לתמונה הקלינית של המחלה. יש לבדיקה זו שני יתרונות בולטים. ראשית, יש סבירות גבוהה שהיא אכן תזהה את הגורם הגנטי למחלה מבין המחלות המתאימות לסימנים. שנית, בניגוד לאפיון גנומי מקיף שמאתר אלפי שינויים הקיימים בדנ"א של כל אדם, בפאנל של מספר גנים נבחרים יש פחות ממצאים שמשמעותם לא מובנת או לא מסבירה את המחלה. השיטות שבהן נעשה שימוש בפאנל רב-גני כוללות ריצוף, אנליזת מחיקות או הכפלות של הגנים הנבדקים ו/או בדיקות נוספות שאינן כוללות ריצוף. ריצוף גנטי מאפשר לזהות כמה סוגים של פגמים בגן מסוים: מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה להחלפת חומצת אמינו ברצף של החלבון (missense), מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה ליצירת קודון עצירה באמצע הגן - מה שגורם להפסקת תרגום החלבון בטרם הושלם (nonsense), שינויים בגן הפוגעים בעיבוד של מולקולת הרנ"א המשועתקת מהגן (splice site variants) וכן מחיקות ותוספות קטנות ברצף הגן. יש לשים לב כי כתלות בשיטת הריצוף, ייתכן שלא יזוהו מחיקות של מקטע מקודד שלם מתוך הגן (אקסון יחיד), של כמה מקטעים מקודדים (כמה אקסונים) או מחיקות או הכפלות של הגן כולו. אם הריצוף לא מזהה את הפגם הגנטי, ניתן לבצע אנליזת מחיקות והכפלות על מנת לזהות מחיקות גדולות של אקסון שלם מתוך גן או מחיקה או הכפלה של גן שלם. כאשר הביטויים הקליניים של המחלה לא אופייניים והאבחנה בתסמונת קוקיין לא נשקלת בשל כך, האבחון יכול להיעשות באמצעות אפיון גנומי מקיף. אפיון גנומי מקיף נעשה על ידי ריצוף אקסום (WES) או ריצוף גנום (WGS). ריצוף אקסום הוא השיטה בשימוש נרחב יותר מבין השתיים. בריצוף אקסום מרצפים את כל מקטעי הדנ"א המקודדים לחלבונים. אם ריצוף אקסום לא מזהה את הסיבה הגנטית למחלה ניתן להשתמש בבדיקת צ׳יפ אקסום. בדיקת צ׳יפ אקסום (exome array) היא בדיקה שנועדה לאתר מצבים שבהם יש אצל הנבדק שינויים במספר העותקים – חוסר או עודף – של מקטעים גנטיים הידועים כקשורים למחלה. באמצעות מספר רב של גלאים הבדיקה מאפשרת לסרוק במקביל מספר רב של גנים המעורבים במחלה ולזהות את הסיבה למחלה גם כאשר הביטויים הקליניים ותוצאות הבדיקות האחרות של החולה אינם ספציפיים. וריאנטים מחוללי מחלה בגן ERCC6 אחראים לכ-65% מהמקרים של תסמונת קוקיין, מתוכם 90% מזוהים באמצעות בדיקת ריצוף ו-10% דרך אנליזה של מחיקות והכפלות. וריאנטים מחוללי מחלה בגן ERCC8 אחראים לכ-35% ממקרי התסמונת, מתוכם 88% מזוהים בבדיקת ריצוף ו-12% באנליזת מחיקות והכפלות. אם בדיקות גנטיות מולקולריות לא זיהו וריאנטים מחוללי הקשורים לתסמונת קוקיין, אך עדיין ישנו חשד קליני חזק לתסמונת, ניתן לשקול ביצוע תבחין למנגנוני תיקון דנ״א. בדיקות אלו מבוצעות בתאי סיב (פיברובלסטים) והממצאים המשמעותיים ביותר בחולי תסמונת קוקיין הם רגישות של התאים לקרינת UV וליקוי בהתאוששות של סינתזת רנ״א (שעתוק) לאחר נזק הנגרם על ידי קרנית UV, כלומר פגם בתיקון החומר הגנטי בגנים המשועתקים באופן פעיל בתא (transcription-coupled repair).

לאחר האבחנה, יש להעריך תחילה את היקף המחלה וצורכי החולה. יש לעקוב אחר הגדילה (גובה ומשקל) ולהשוותה לנתוני ההתפתחות המצופים. ישנן עקומות גדילה ייחודיות עבור חולי CS type 1 ו-CS type 2. יש לבחון את מצב ההאכלה ומצבם התזונתי של החולים למול העקומות הספציפיות למחלה. מומלץ לבצע הערכה התפתחותית מקיפה שכוללת בדיקה של יכולות מוטוריות, אדפטיביות (תפקדויות), שכליות ושפתיות. יש להעריך את הצורך בהתערבות מוקדמת (early intervention) או חינוך מיוחד. להערכת המצב הנוירולוגי יש לבצע MRI מוח וכן לבחון את טונוס השרירים. בדיקת עיניים של החולים יכולה לכלול שימוש באלקטרורטינוגרפיה (ERG), מדידה של האותות החשמליים שמפיקה הרשתית בתגובה לאור. בדיקת השמיעה כוללת בניית אודיוגרמה, הצגה גרפית הכוללת את ספי עוצמת הקול שהנבדק מצליח לשמוע בתדרים (פיץ׳) שונים ומשמשת להערכת ירידה בשמיעה. מבצעים לחולים הערכה דרמטולוגית ודנטלית, כמו גם בדיקות דימות לדיספלזיה שלדית (התפתחות בלתי תקינה של עצמות השלד) אם הסימנים הקליניים מחשידים בפגיעה כזו. משתמשים בבדיקות מעבדה להעריך את תפקודי הכליות והכבד של החולים ואף בוחנים האם יש להם יתר לחץ דם. אין טיפול המרפא CS והחולים מקבלים טיפול תומך לשיפור איכות החיים, השגת תפקוד מיטבי והפחתת סיבוכי המחלה. מומלץ שהטיפול יינתן על ידי צוות רב מקצועי של מומחים בתחומים רלוונטיים. הטיפול בכשל גדילה כולל סיוע בהשגת אכילה תקינה ואם קשיי ההאכלה נמשכים גם הכנסת צינור הזנה קיבתי. יש לציין כי חשוב להימנע מעלייה מהירה מדי בנפחי ההאכלה במסגרת הטיפול. הטיפול בעיכוב התפתחותי ומוגבלות שכלית משתנה עם הגיל. על פי המלצות הטיפול בארה"ב מלידה ועד גיל שלוש שנים, התערבות מוקדמת היא חשובה. תוכנית שכזו יכולה לכלול ריפוי בעיסוק, פיזיותרפיה, קלינאות תקשורת וטיפול בקשיי האכלה אם ישנם. ניתן להיעזר גם בשירותי בריאות נפש לתינוקות, חינוך מיוחד ומומחים לליקוי חושי. בין הגילים שלוש וחמש מומלץ להיעזר בגנים למעוכבי התפתחות ותוכנית ההתערבות המוקדמת בדרך כלל מסייעת במעבר למסגרת זו. הזכאות לשירותי חינוך מיוחדים נקבעת בישראל על ידי ועדות זכאות ואפיון לפי רמת התפקוד של הילד. יש לשקול טיפול ברעד אצל החולים באמצעות קארבידופה ולבודופה – לבודופה הוא חומר המשמש לטיפול ברעד בחולי פרקינסון וקארבידופה מעכב את הפירוק שלו בגוף ומגביר את השפעתו. כמו כן, ניתן לבחון שימוש בתרופה בקלופן לטיפול בספסטיות, שהיא עלייה לא מווסתת במתח השרירים הגורמת להגברת תנועה ונגרמת מתקלה בשליטה של מערכת העצבים המרכזית (מוח וחוט השדרה) בשרירים. לקות ראייה ו/או קטרקט (עכירות עדשה) מטופלים באופן שגרתי באמצעות רופא עיניים. כמו כן, מומלץ להשתמש במשקפי שמש כדי להגן על העדשה והרשתית. מכשירי שמיעה יכולים לסייע לחולי CS עם איבוד שמיעה ויש לפנות למומחה אף אוזן גרון לקביעת תוכנית הטיפול באמצעותם. ניתן להשתמש גם בשתל שבלול (שתל קוכליארי), שהוא התקן המושתל בניתוח, קולט מידע אקוסטי מהסביבה ומתרגם אותו לאותות חשמליים המועברים לעצב השמיעה. שתל זה נועד לסייע במקרים של ליקוי חמור בשמיעה או ליקוי בתרגום של המידע השמיעתי לאותות עצביים. יש לטפל באופן אגרסיבי בבעיות השיניים של החולים על מנת למנוע התפתחות עששת. בשל רגישות העור לאור יש להגביל את החשיפה של החולים לשמש ולהקפיד על קרם הגנה. במקרים של לחץ דם גבוה הטיפול הוא באמצעות אמלודיפין (חוסם תעלות סידן) או מעכבי האנזים ACE. ריפלוקס קיבתי-ושטי מטופל באמצעות מעכבי משאבות פרוטונים, המעכבים את הפרשת החומצה בקיבה. פיזיותרפיה מומלצת על מנת לשפר את הניידות ולהפחית את הסיכון לסיבוכים אורתופדיים מאוחרים יותר, ביניהם כוויצויות (קיבוע של מפרק בתנוחה מסוימת כתוצאה מהרס שרירים והתקצרות גידים), עקמת ופריקת ירך. יש לשקול שימוש בציוד רפואי עמיד ובעזרים כמו כסאות גלגלים, הליכונים, כסאות רחצה, עזרים אורתופדיים חיצוניים (אורתוטיקה) וטיולון לילדים עם צרכים מיוחדים (טיולון אדפטיבי). על מנת לטפל בהפרעות בטונוס השרירים, יש לערב מומחים מתאימים כדי שיסייעו בניהולה של תוכנית הטיפול. התוכנית יכולה לכלול את התרופות בקלופן, טיזנידין, בוטוקס, תרופות אנטי-פרקינסוניות או הליכים אורתופדיים. ניתן גם להתאים את הבית למניעת נפילות. ריפוי בעיסוק מומלץ לקשיים במוטוריקה העדינה, המשפיעים על תפקודים כמו האכלה, טיפוח, התלבשות וכתיבה. יש לבצע הערכה של הפגיעה ביכולות המוטוריות של הפה בכל ביקור אצל הרופא. במסגרתה ההערכה נבדקת ההאכלה ו/או מבוצעים צילומים לבדיקת יכולת הבליעה, כאשר הילד סובל מחנק או רפלקס הקאה במהלך ההאכלה, קושי לעלות במשקל, מחלות חוזרות במערכת הנשימה או שהילד מסרב להאכלה מסיבה לא ברורה. במקרים שהילד מסוגל לאכול באופן בטוח דרך הפה, טיפול בהאכלה שמבוצע בדרך כלל על ידי מרפא בעיסוק או קלינאי תקשורת, מומלץ על מנת לשפר את הקואורדינציה או בעיות חושיות הקשורות בהאכלה. ניתן להסמיך את האוכל או לקרר אותו, עבור האכלה בטוחה יותר. כאשר הפגיעה בהאכלה חמורה, לעתים יש צורך בזונדה (צינור הזנה נזוגסטרי) או גסטרוסטום (צינור הזנה קיבתי). עבור קשיים בתקשורת יש לשקול תקשורת תומכת חליפית (Augmentative and Alternative Communication (AAC), המציעה עזרים למי שמתקשים בהבעת שפה. הערכת המצב והתאמת הטיפול מבוצעים על ידי קלינאי תקשורת שיש לו מומחיות בתחום זה. ההערכה תבחן יכולות שכליות ופגיעה חושית והמענה יכול לכלול שלל פתרונות - החל מפתרונות מסורתיים יותר כמו תקשורת באמצעות תמונות (picture exchange communication) ועד לפתרונות טכנולוגיים כמו מכשירים המפיקים דיבור. מכשירים אלו תומכים בהתפתחות שפה ודיבור מיטביים. חולי CS עשויים להיות זכאים ולהפיק תועלת מטיפולים המשמשים אנשים על הקשת האוטיסטית, כמו ניתוח התנהגות יישומי (ABA therapy) שעוזר לשפר כמה מבעיות ההתנהגות השכיחות, הבעיות החברתיות המאפיינות את התסמונת וכן עוסק בחוזקות וחולשות בתפקוד. ניתן להיעזר ברופא שמומחה בהתפתחות הילד על מנת להדריך את ההורים באסטרטגיות להתמודדות עם קשיי התנהגות ומתן טיפול תרופתי בעת הצורך. מומלץ לבצע מעקב חצי שנתי אחר הגדילה, התזונה, המצב הנוירולוגי והעיניים (במקרה של העיניים תדירות זו עד גיל 4 ואחר כך שנתית), כל עוד אין הנחיה קלינית אחרת. אחר יתר ביטויי המחלה יש לעקוב באופן שנתי אם אין הנחיה אחרת. על החולים להימנע מחשיפת יתר לשמש ומשימוש באנטיביוטיקה מטרונידזול בכל מקרה בשל הסיכון לדלקת כבד חמורה. שימוש בחומרי הרדמה ואופיאטים חייב להיות מבוצע בזהירות ותוך תשומת לב נוכח תגובת היתר של חולי CS לחומרים אלו. אין המלצה על טיפול בהורמון גדילה בחולים, בהיעדר נתוני בטיחות ויעילות ונוכח העובדה שאצל החולים זוהו גם רמות מוגברות וגם רמות נמוכות של הורמון זה. עד היום, לא ידוע על חולי CS type 1 ו-CS type 2 שהעמידו צאצאים. עם זאת, היריון מוצלח דווח בחולה צעירה עם המצב הקל יותר של המחלה CS type 3. בנשים הרות עם CS, הגודל המוגבל של האגן והבטן הוא המכשול העיקרי להתפתחות העובר והסיכון העיקרי לגורל ההיריון. בדרך כלל, נמנעים מלידה מוקדמת ומבצעים ניתוח קיסרי תוך הרדמה מקומית בעמוד השדרה (הרדמה ספינלית).

חולים מזוהים בדרך כלל בשנים הראשונות לחיים. תסמונת קוקיין עוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. הסיבה למחלה יכולה להיות בגן ERCC6 או לחלופין בגן ERCC8. כל אחד מהגנים האלו מצוי אצל כל אדם בשני עותקים, אחד שהוא יורש מהאב ואחד שהוא יורש מהאם. בתסמונת אוטוזומלית רצסיבית כדי שאדם יחלה, שני העותקים של גן הקשור במחלה צריכים להכיל שינויים גנטיים (וריאנטים) מחוללי מחלה. מניחים שכל אחד מהוריו של חולה CS הוא נשא הטרוזיגוטי, נשא של עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה ועותק שני תקין. נשאים הטרוזיגוטים הם אסימפטומטיים ואינם בסיכון לפתח מחלה. לכל צאצא של זוג הורים נשאים יש סיכון של 25% לרשת שני עותקים של הווריאנט ולחלות, 50% לרשת עותק אחד תקול ואחד תקין ולהיות בעצמו נשא הטרוזיגוטי וסיכוי של 25% לרשת שני עותקים תקינים. מומלץ להורים לחולה CS לבצע בדיקה גנטית מולקולרית על מנת לאשר ששניהם אכן נשאים הטרוזיגוטים ולהעריך את הסיכון להישנות המחלה במשפחה. במקרה שבו אחד ההורים לא נמצא כנשא בבדיקה גנטית מולקולרית ושני ההורים זוהו כהורים הביולוגיים בבדיקת הורות, יתכן שוריאנט מחולל מחלה באחד העותקים של הגן הופיע לראשונה במשפחה אצל הילד החולה (דה-נובו). אפשרות נוספת היא שההורה שלא זוהה כנשא הוא בעל מוזאיקה (פסיפס גנטי). במצב של מוזאיקה קיימות בגופו של אדם (במקרה זה ההורה) שתי אוכלוסיות תאים או יותר הנבדלות במטען הגנטי שלהן. הפסיפס הגנטי אצל ההורה נוצר מכך שלאחר ההפריה ובעת ההתפתחות העוברית של אותו הורה התרחש שינוי גנטי, שגרם להופעת הווריאנט מחולל המחלה רק בחלק מתאי גופו. במצב בו המוזאיקה היא בתאי הנבט של ההורה - התאים מהם מתפתחים תאי הזרע בזכר והביציות בנקבה - עלול להיוולד לו ילד חולה שנוצר מהפריה של תא מין שנושא את הוריאנט מחולל המחלה. יש לשים לב שבדיקת דנ"א של תאי הדם הלבנים בהורה לא בהכרח תזהה מקרים של מוזאיקה שכן התאים הנדגמים לא בהכרח יהיו חלק מאוכלוסיית התאים הפגועים ולפיכך הוא נראה כמי שאינו נשא. במקרה שלחולה ישנם שני וריאנטים מחוללי מחלה שהם זהים אחד לשני (ולא שני וריאנטים שבכל אחד פגם גנטי שונה מוביל למחלה) וגם אחד מהוריו לא זוהה כנשא, קיימות שתי אפשרויות נוספות: אצל החולה ישנה מחיקה גדולה יחסית של חומר גנטי – מחיקה של מקטע מקודד (אקסון) אחד שלם או של מספר מקטעים מקודדים באחד מעותקי הגן – שלא זוהתה בבדיקת ריצוף ולכן רק היה נדמה שיש לו שני וריאנטים זהים; או שמדובר באיזודיזומיה חד-הורית. בכל תא בגופנו 23 זוגות כרומזומים. במצב הרגיל, כל ילד יורש כרומזום אחד מכל זוג מהאב וכרומוזום שני מהאם. במקרים של דיזומיה חד הורית, ילד מקבל בשונה מהרגיל זוג כרומזומים מאותו הורה. איזו-דיזומיה חד הורית, היא סוג של דיזומיה חד הורית שבו לא רק שהילד יורש זוג כרומזומים מאותו הורה, אלא שהוא יורש שני שכפולים של אותו כרומזום הורי (ולא את זוג הכרומזומים שיש להורה). במקרה שבו חולה CS כן מעמיד צאצאים יחד עם הורה בריא שאינו נשא, כל אחד מהילדים של הזוג יהיה נשא של עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה ועותק שני תקין. כאשר הורים של חולה זוהו שניהם כנשאים הטרוזיגוטים הסיכון של כל אחד מהאחים של ההורים להיות נשא בעצמו הוא 50%. לאחר שמזוהה במשפחה וריאנט מחולל מחלה בגן ERCC6 או בגן ERCC8 ניתן לבצע בדיקת נשאות לקרובי משפחה בסיכון. יש להציע בדיקת נשאות גם לבן או בת זוג של נשא ידוע לעותק אחד של וריאנט מחולל מחלה. יש לכך חשיבות מיוחדת אם שני בני הזוג מאותו מוצא, משום שזוהה וריאנטים מחוללי מחלה השכיחים באוכלוסיות מסוימות בשל אפקט המייסדים. אפקט המייסדים הוא ירידה במגוון הגנטי המתרחשת כאשר אוכלוסייה קטנה מתבדלת מאוכלוסייה גדולה יותר. וריאנטים גנטיים שהיו להורים המייסדים של אותה אוכלוסייה יהיו נפוצים הרבה יותר באוכלוסייה קטנה זו מאשר באוכלוסייה הגדולה ממנה התפצלה. זוהה וריאנט באוכלוסייה הדרוזית שבו ישנה הכנסה של בסיס דנ״א נוסף T בין עמדה 1034 לעמדה 1035 ברצף המקודד של הגן ERCC6, הגורם לתסמונת CS (c.1034_1035insT). שינוי גנטי זה מוביל לשינוי מסוג הסטת מסגרת קריאה בחלבון שאליו מקודד הגן. הריבוזום, מפעל ייצור החלבונים התאי, קורא את המתכון הגנטי ומרכיב לפיו חלבון מאבני בניין שנקראות חומצות אמינו. המתכון עצמו הוא רצף ארוך של בסיסים המשמשים כ"אותיות", כאשר כל שלוש אותיות מייצגות "מלה" המורה איזו חומצת אמינו יש להכניס לשרשרת החלבונית. על מנת שיתקבל חלבון תקין, על הריבוזום לקרוא את המתכון הגנטי באופן מוקפד מבלי לדלג בטעות אות אחת קדימה או אחורה. כשמתרחש דילוג, הריבוזום עלול לאבד את החלוקה הנכונה למלים – מצב המכונה הסטת מסגרת קריאה - להכניס לחלבון חומצות אמינו שגויות ולעתים, כמו במקרה הזה, גם להפסיק את התרגום מוקדם מדי. כאשר התרגום מופסק בטרם עת נוצר חלבון מקוצר ופגוע. כמו כן, בשנת 2010 זוהה וריאנט מחולל מחלה בגן ERCC8 באוכלוסייה הערבית בצפון ישראל, שבו בסיס דנ״א C בעמדה 966 של הגן הוחלף בבסיסA (c.966C>A). שינוי גנטי זה גורם להחלפת הקוד לחומצת האמינו טירוזין בקוד להפסקת תרגום וכך גם הוא יוצר חלבון מקוצר שתרגומו הסתיים מוקדם מדי. הזמן האופטימלי לפנייה לייעוץ גנטי לקביעת הסיכון הגנטי ודיון בזמינות של בדיקות גנטיות טרום לידה או טרום השרשה, הוא לפני ההיריון. ראוי להציע ייעוץ גנטי, כולל דיון בסיכונים לצאצאים והאפשרויות הקיימות להעמדת צאצאים, למבוגרים צעירים שנמצאים בסיכון ללדת ילדים עם תסמונת CS. בייעוץ הגנטי דנים באפשרויות הקיימות ביניהן ביצוע בדיקות טרום לידה וכן אבחון גנטי טרום השרשה. אבחון גנטי טרום השרשה (PGD) הוא שיטה המאפשרת אבחון גנטי של טרום-עובר בתהליך של הפריה חוץ גופית, על מנת לאפשר לידות של תינוקות בריאים במשפחות שקיים בהן סיכון גבוה להורשת מחלה גנטית קשה לתינוק.