אבחנה
המחלה מסווגת לתת-סוגים בהתאם לתוצאות ביופסיית שריר של החולה: Central core disease (CCD), Multiminicore disease (MmD), Core-rod myopathy (CRM), Centronuclear myopathy (CNM) ו-congenital fiber-type disproportion (CFTD). ב- CCD ניתן לזהות בצביעה מיוחדת של ביופסיית שריר (oxidative staining) אזורים בהירים בסיבי השריר שיכולים להיות באורך של השריר כולו. סיבי השריר הם התאים המרכיבים את השריר ובתוך כל אחד מהם ניתן למצוא אברונים שונים וסיבים חלבוניים המרכיבים יחידות כיווץ. האזורים הבהירים נראים כך משום שיש בהם חסר של מיטוכונדריה, שהם אברונים האחראים בין היתר על אספקת אנרגיה לתאים. האזורים הבהירים (central cores) מצויים בעיקר בסיבי שריר איטיים (סיבים מסוג 1) שאחראים לפעולות אירוביות מתמשכות. ישנו מגוון של ביטויים אפשריים של המחלה בביופסיה, ביניהם מצב שבו יש יותר מאזור בהיר אחד לכל סיב שריר, אזורים בהירים בקוטר שונה, אזורים בהירים טיפוסיים או יוצאי דופן במראם וכאלו שממוקמים במרכז סיב השריר או בהיקפו. כמו כן, ישנם יותר תאי שריר מהרגיל שבהם הגרעין ממוקם בתוך התא ולא בשוליים שלו. במיקרוסקופ אלקטרונים ניתן לראות בביופסיה מריחה של ה-Z line, שהוא הגבול בין שתי יחידות כיווץ (סרקומרים) שכנים בסיב השריר. סימן אופייני נוסף בבדיקה זו הוא גדילת יתר של הרשת הסרקופלזמית, שהיא רשת של צינורות ובועיות המצויה בתאי שריר שלד ומשחקת תפקיד מרכזי בהולכה עצבית של פקודות הכיווץ אליהם.
CCD יכולה להיגרם מווריאנטים מחוללי מחלה בגן RYR1 שעוברים בתורשה אוטוזומלית דומיננטית, כך שמספיק שאותם וריאנטים יופיעו באחד משני עותקי הגן כדי שתהיה מחלה. וריאנטים מסוג זה קשורים למחלה קלה יותר והמחלה מסוג זה היא לרוב יציבה ולא הולכת ומחריפה עם הזמן. הביטויים הקליניים כוללים: היפוטוניה בינקות, עיכוב בהשגת אבני דרך בהתפתחות המוטורית (תנועתית), מעורבות במחלה גם של שרירי החלק המרכזי של הגוף (ולא רק הגפיים), חולשה של שרירי הגפיים בחלקים הקרובים למרכז הגוף (כמו הירכיים והכתפיים), מיאלגיה (כאבי שרירים), נוקשות שרירים, פריקת ירך, עיוותים מבניים של עמוד השדרה והופעה של חולשה במאמץ, עם או ללא רבדומיוליזיס (הרס של מעטפת תאי השריר ושפיכת תוכנם למחזור הדם). השרירים שסביב לעין, שרירי הראש והצוואר ושרירי הנשימה לרוב לא מעורבים. עם זאת, דווחו מקרים של פזילה במיופתיה שעוברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית. בבדיקת מעבדה של חולים אלו ניתן לזהות רמות של קראטינין קינאז (CK) בסרום הדם, שהוא סמן לפגיעה בעיקר בשריר שלד או בלב, שהן נורמליות או רק מעט גבוהות.
CCD עשויה להיגרם גם מווריאנטים שעברו בתורשה אוטוזומלית רצסיבית, כלומר שעליהם להופיע בשני העותקים של הגן RYR1 כדי שהמחלה תתרחש, או כתוצאה מווריאנט חדש שהופיע לראשונה במשפחה אצל החולה (דה נובו). מקרים אלו מתאפיינים במחלה קשה יותר, כמו למשל תסמונת הגורמת להפחתת כושר התנועה של העובר (FADS - fetal akinesia syndrome) וכוללת היפוטוניה קשה, קיבעון מפרקים במספר מפרקים וכשל נשימתי. ישנו קשר בין מחלת CCD וסיכון מוגבר להיפרתרמיה ממאירה. הסיכון המוגבר אופייני לחולי CCD שאצלם הפגם הגנטי פוגע בקצה ה-C של החלבון RYR1 (סוף השרשרת החלבונית). מלבד גן RYR1, וריאנטים בגן MYH7 נמצאו כאחראים ל-10% מהמקרים של CCD ויש גנים אחרים שאולי קשורים למחלה, ביניהם SEPN1, ACTA1, TTN, KBTBD13, CCDC78, CACNA1S.
ב-MmD יש אזורים רבים, ללא צורה או גודל קבועים, של חסר של מיטוכונדריה ומראה בהיר בצביעה אוקסידטיבית. אותם אזורים לא נמשכים לכל אורכו של השריר (בשונה מ-CCD). הם נמצאים במרבית הסיבים המרכיבים את השריר. מאפיינים אלו יוצרים מראה של סיבי שריר ש״נאכלו על ידי עש״. גם במקרים אלו האזורים הפגועים מצויים ברובם בסיבים איטיים (סיבים מסוג 1). גם כאן, ישנם מקרים רבים של תאי שריר שבהם הגרעין ממוקם בתוך התא ולא בשוליו. במיקרוסקופ אלקטרונים רואים לעיתים נזק מינימלי לסיבים החלבוניים הנמצאים בתוך כל תא שריר. בצביעה אימונוהיסטוכימית (צביעה הממוקדת בחלבונים מסוימים) בתוך או מסביב לאזורים חסרי המיטוכונדריה בביופסיית שריר, ניתן לזהות רמות ביטוי חריגות של חלבונים שונים ביניהם דסמין וחלבונים אחרים של יחידות הכיווץ בשריר וסיבי הביניים האחראים ליציבות השלד התאי (intermediate filament proteins).
בקרב החולים במחלה ב-MmD הביטוי הקליני מגוון ויש שלל שינויים גנטיים בגן RYR1 שנקשרו למחלה זו אצל חולים שונים. הביטויים הקליניים האופייניים הם עיכוב התפתחותי, חולשה של שרירי מרכז הגוף ושרירי הגפיים בחלקים הקרובים למרכז הגוף, מעורבות של מפרק הירך במחלה, חולשה גם בשרירי הגפיים הרחוקים מהגוף ואובדן מסת שריר בהם, קשיי האכלה בינקות, חולשה ניכרת של שרירי הפנים, היפוטוניה של שרירי מרכז הגוף, עקמת, שיתוק שרירי גלגל העין ופגיעה קשה בנשימה. מחלת MmD העוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית נגרמת לעתים קרובות ממצב שבו לאדם יש וריאנטים מחוללי מחלה זהים בשני העותקים של גן RYR1 שלו (הומוזיגוטיות), או שישנם שני וריאנטים מחוללי מחלה שונים (הטרוזיגוטיות מורכבת). הווריאנטים שגורמים למחלה זו יכולים להיות שניהם מסוג missense, וריאנטים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה להחלפת חומצת אמינו ברצף של החלבון, או לחלופין אחד מסוג missense ושני מסוג nonsense - החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה ליצירת קודון עצירה באמצע הגן ולהפסקת ייצורו בטרם הושלם. בעקבות שינויים גנטיים אלו, לחולים יש ביטוי נמוך מהרגיל של תעלת הסידן RYR1 וזהו נותן הסבר חלקי לביטוי החמור של המחלה.
וריאנט מחולל מחלה מסוג MmD נמצא באוכלוסייה הדרוזית בישראל. שינוי גנטי זה הוא החלפה של בסיס אחד מסוג C לבסיס T בעמדה 9,623 של הגן והוא שכיח יותר באוכלוסייה הדרוזית בשל אפקט המייסדים. אפקט המייסדים הוא ירידה במגוון הגנטי המתרחשת כאשר אוכלוסייה קטנה מתבדלת מאוכלוסייה גדולה יותר. וריאנטים גנטיים שהיו להורים המייסדים של אותה אוכלוסייה יהיו נפוצים הרבה יותר באוכלוסייה קטנה זו מאשר באוכלוסייה הגדולה ממנה התפצלה.
ב-CRM רואים בביופסיה שילוב של אזורים חסרי מיטוכונדריה (נצבעים בהיר) המתפרסים כמעט לכל אורך השריר (central core) וגופיפים דמויי חוט שעשויים מהצטברות של חלבוני שריר (nemaline bodies). יכול להיות אזור אחד או כמה אזורים חסרי מיטוכונדריה והם ממוקמים במרכז או בשולי סיב השריר. למרות שווריאנטים מחוללי מחלה בגן RYR1 הם הסיבה השכיחה ביותר למחלת CRM, נמצאו גם וריאנטים בגנים אחרים הגורמים לה. הגופיפים בשרירי החולים עשויים מהחלבונים אקטין ואלפא-אקטינין. במיקרוסקופ אלקטרונים הגופיפים נראים כבעלי צפיפות אלקטרונים דומה לגבולות שבין יחידות הכיווץ של השריר (Z lines). הגופיפים יכולים להיות במקבצים או מפוזרים בתוך סיבי השריר. גם במקרים אלו ניתן לראות גרעינים של סיבי שריר המצויים בתוכם ולא בשוליים ולהבחין כי האזורים הפגועים מצויים בעיקר בסיבים איטיים. אצל החולים רואים גם סיבי שריר בעלי קוטר משתנה והסננה קלה של תאי שומן לתוך רקמת השריר.
חולי CRM מתמודדים עם היפוטוניה כללית, חולשה קלה בשרירי הפנים, חולשת שרירית ברחבי הגוף (אך בעיקר במרכז הגוף), כוויצויות בכמה מפרקים (מצב שבו מתקבעת גפה בתנוחה מסוימת עקב פגיעה בשרירים והצטלקות, מה שמוביל להתקצרות גידים) ואי ספיקה נשימתית. רמות ה-CK בסרום הדם של החולים הן נורמליות ולרוב אין סיבוכים לבביים.
ב- CNM מזהים מספר רב של גרעינים המצויים במרכז של סיב השריר בלפחות רבע מסיבי השריר שנבדקו בביופסיה. מספר הגרעינים שבמרכז סיב השריר יכול לעלות עם הגיל. על אף שהמספר הרב של גרעינים הממוקמים במרכז סיב השריר הוא המרכיב העיקרי של אבחון המחלה בגיל צעיר, מאפיינים נוספים מופיעים בביופסיה בגיל מבוגר יותר. מאפיינים אלו יכולים לכלול: אזור מרכזי שבו יש פעילות יתר או פעילות חסר של אנזימים המשתתפים בתהליכי חמצון (ניכר בצביעת NADH), סיבוני שריר שמסודרים בתוך תא השריר באופן מעגלי סביב לאזור המרכזי והחריג (מופיעים ברבים מתאי השריר), סיבי שריר בעלי קוטר משתנה, הפגיעה היא בעיקר בסיבים איטיים ויש היפוטרופיה (גדילת חסר) שלהם.
CNM היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית ולפיכך יש דמיון בביטויי המחלה ל-MmD. המאפיינים הקליניים השכיחים ביותר אצל החולים הם עיכוב בהשגת אבני דרך בהתפתחות המוטורית, חולשה של השרירים בגפיים שרחוקים ממרכז הגוף וחולשה או שיתוק של השרירים בעין (ophthalmoparesis, or ophthalmoplegia). ביטויי המחלה יכולים לכלול גם חולשה בשרירי הפנים, חולשה של שרירים רצוניים סביב לעין (external ophthalmoplegia) ומעורבות של השרירים הקרובים למרכז הגוף (פרוקסימליים). לאחרונה נקשרה למחלה גם מחלת שרירים (מיופתיה) המופיעה בגיל מבוגר. מלבד RYR1, גנים רבים נקשרו ל-CNM ביניהם DNM2, TTN, BIN1, MTMR14, CCDC78 והגן MTM1 שאחראי לצורה החמורה ביותר והקטלנית של המחלה (שעוברת בתורשה בתאחיזה לכרומוזום המין X).
כדי לאבחן CFTD יש להבחין בכך ש-35% עד 40% מסיבי השריר האיטיים הם באופן עקבי קטנים יותר מסיבי שריר מהירים (סיבים מסוג 2), בהיעדר חריגויות מבניות אחרות. אם הדיספרופורציה הזו מופיעה לצד אזורים חסרי מיטוכונדריה (cores), גרעינים במרכז תא השריר במקום בשוליים או גופיפים דמויי חוט, יש להתייחס קודם כל אליהם בבחירת האבחנה ולא לדיספרופורציה. וריאנטים בגן RYR1 אחראים לעד 20% מהמקרים של CFTD ונמצאו גנים נוספים המעורבים במחלה ביניהם ACTA1, TPM3, TPM2, SEPN1, MYH7. למחלת CFTD אין מאפיינים קליניים ייחודיים והיא מתבטאת באופן שדומה למיופתיות מולדות אחרות ובייחוד למחלות אחרות שעוברות גם בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. הביטויים הקליניים כוללים: היפוטוניה בולטת, חולשה של שרירי מרכז הגוף, מחלת שריר המערבת את הפנים, כשל נשימתי, קשיי האכלה וחולשה של שרירי העין. במחלה זו גם מופיעים קשיי בליעה (דיספגיה). כוויצויות שרירים, עקמת ומעורבות של הלב הן לא שכיחות. בבדיקת דימות של הרגל רואים שהמחלה לא פוגעת בשריר הירך הישר, אבל כן בשלושת השרירים האחרים שמרכיבים את השריר הארבע ראשי.
ישנם מקרים שבהם סיבים איטיים מהווים יותר מ-99% מהשריר בביופסיה בהיעדר שינויים מבניים אחרים. מקרים אלו מוגדרים כמחלה מסוג CNMDU1וקשורים לשינוי גנטי שגורם לפגיעה בקצה C של החלבון RYR1. מעט סיבי השריר מסוג 2 שכן קיימים במצב זה הם מתת-הסוג 2C. במחלה זו מופיעים תסמינים כמו היפוטוניה בינקות, חולשה קלה של שרירים הקרובים למרכז הגוף, חך מקומר מהרגיל, עיוות מבני בראש, רמות CK נורמליות והיעדר מוגבלות שכלית.
לצד סימנים קליניים מחשידים וסימנים בביופסיית שריר, מבצעים כיום במסגרת האבחנה בדיקה גנטית מולקולרית. במקרים של מיופתיה מולדת, יש להעדיף פאנל רב-גני על פני בדיקה ממוקדת בגן יחיד. פאנל רב-גני כולל את הגנים השונים הידועים כקשורים למחלות בקבוצה זו ומסייע באבחנה המבדלת. שיטות שבהן נעשה שימוש בפאנל רב-גני כוללות ריצוף, אנליזת מחיקות או הכפלות של הגנים הנבדקים ו/או בדיקות נוספות שאינן כוללות ריצוף. אם הקלינאי לא מזהה איזו קבוצת גנים כנראה מעורבת במחלה, ניתן לבצע אפיון גנומי מקיף. אפיון גנומי מקיף נעשה על ידי ריצוף כלל אקסומי (WES) או ריצוף כלל גנומי (WGS). ריצוף כלל אקסומי הוא השיטה בשימוש נרחב יותר מבין השתיים. הסטנדרט המקובל כיום הוא לרצף את כל הגן RYR1 במסגרת האבחנה של מיופתיה הקשורה ל-RYR1 ולא להסתפק בריצוף של שלושת האזורים העיקריים בגן שבהם מתרחשים שינויים גנטיים (hotspots).
כ-60% מהווריאנטים הגורמים למחלה מסוג CCD ממוקמים בשלושה אזורים של גן RYR1 שיש להם נטייה מוגברת לעבור שינויים גנטיים (hotspots). אם אחד ההורים של חולה הוא נשא של עותק אחד מאותו וריאנט מחולל מחלה אך אסימפטומטי לגמרי בעצמו, יש לבדוק האם מדובר במקרה יוצא דופן שבו מחלה זו הועברה בתורשה אוטוזומלית רצסיבית.
במקרה של תת-הסוג MmD, מומלץ במסגרת האבחנה לרצף את כל החלק המקודד של הגן, כחלק מפאנל רב-גני למיופתיה מולדת. וריאנט מחולל מחלה ב-RYR1 הוא הגורם השני הכי שכיח למחלה אחרי וריאנט בגן SEPN1. כאשר המחלה קשורה ל-SPEN1 היא מתאפיינת בקשיחות של עמוד השדרה המופיעה בגיל צעיר, קול גבוה, מיופתיה בפנים, מעורבות של מערכת הנשימה ועקמת ובדרך כלל היא לא מערבת שיתוק שרירי גלגל העין כמו המחלה הקשורה לגן RYR1. אם יש קרדיומיופתיה (פגיעה בשריר הלב), יש לשקול את האפשרות שמעורבים במחלה הגנים TTN ו-MYH7. ככלל במיופתיות שמערבות את שני הגנים הללו יש להקפיד על מעקב לבבי.
מקרים של היפרתרמיה ממאירה מאובחנים על ידי מדידה במעבדה של תגובת הכיווץ של תאי שריר שנדגמו בביופסיה, כאשר הם נחשפים לריכוזים מדורגים של קפאין ושל תרופת ההרדמה הלותאן. בדיקות דימות לשרירים, כמו אולטרסאונד ו-MRI, משמשות כיום ככלי משלים לאבחון המחלה. שילוב של פאנל רב-גני ובדיקות דימות מקל כיום על האבחנה ומאפשר להימנע מהליך כירורגי של נטילת ביופסיה מהשריר, הליך שכרוך בהרדמה של חולים הנמצאים בסיכון להיפרתרמיה ממאירה בתגובה לחומרי ההרדמה. כעת, במקרים שבהם הבדיקה הגנטית והדמיית השרירים לא חד משמעיות, מבצעים ביופסיה להשגת אבחנה סופית. סימן שקיים אצל חולי CCD המועברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית, הוא הסננה של תאי שומן ואובדן מסת שריר בשרירים הנרחבים בירך (vasti), בשריר המתוויך הגדול ושריר החייטים, בעוד שכמעט ואין פגיעה בשריר המתוויך הארוך, בשריר העדין ובשריר הירך הישר. ברגל התחתונה, השרירים הפגועים ביותר הם שריר הסוליה ואחריו הראש הצידי של שריר הסובך, בעוד שהראש האמצעי של שריר הסובך לא פגוע. במדור הקדמי של שרירי השוק, קבוצת השרירים הפיבולריים (peroneal group) פגועה יותר מהשריר השוקתי הקדמי. כמו כן, יש מעורבות סלקטיבית במחלה של שריר הזרוע הדו-ראשי, השריר התת-שכמי, lumbar paravertebral muscle ושרירי העכוז. במיופתיות שאינן CCD ואשר מועברות בתורשה אוטוזומלית רצסיבית, הפגיעה בשרירים מפושטת על פני הגוף ולא מאורגנת בדפוס מסודר שניתן לאבחן בבדיקת דימות.
סיכון גנטי לבני משפחה
הסיכון הגנטי לבני משפחה תלוי בצורת התורשה של הוריאנט מחולל המחלה הגורם לכל תת-סוג של מיופתיה הקשורה לגן RYR1. התורשה של תת-הסוג CCD היא בדרך כלל אוטוזומלית דומיננטית, כך שהמחלה תתרחש אם עותק אחד של הגן RYR1 מכיל את הווריאנט מחולל המחלה בעוד העותק השני תקין. לפיכך, ייתכן שילד יחלה אם אחד ההורים שלו נושא את הוריאנט מחולל המחלה או לחלופין אם הוא מקרה ראשון במשפחה של וריאנט חדש (דה-נובו). כאשר אחד משני ההורים הוא נשא של עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה אוטוזומלי דומיננטי, הסיכון להעביר אותו בכל היריון עומד על 50%.
עם זאת, יש מקרים בודדים של CCD העוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. בצורת תורשה זו נדרשים שני וריאנטים מחוללי מחלה כדי לחלות והמחלה לרוב חמורה יותר. במקרים אלו, ייתכן ששני ההורים הם נשאים שלכל אחד מהם עותק אחד פגום אותו העביר לילד החולה ועותק שני תקין (נשאים הטרוזיגוטים). במקרה כזה, בכל היריון יש סיכון של 25% ללידת ילד חולה (שני עותקים פגומים של גן RYR1), 50% ללידת ילד שהוא נשא הטרוזיגוט בעצמו (עותק אחד של הווריאנט מחולל המחלה ושני תקין) ו-25% סיכוי ללידת ילד עם שני עותקים תקינים של הגן. על מנת לקבוע את הסיכון להישנות המחלה במשפחה מומלץ לבצע בדיקה גנטית מולקולרית של שני ההורים של חולה.
בעוד וריאנטים מחוללי מחלה דומיננטיים של RYR1 גורמים בעיקר למחלה מתת-סוג CCD, וריאנטים רצסיביים יכולים לגרום לקשת של מחלות שונות מתת-הסוגים MmD, CNM, CRM ו-CFTD. יש להיזהר ולא להסיק בקלות כי מחלה של מטופל היא אוטוזומלית דומיננטית רק משום שנמצא וריאנט מחולל מחלה בודד בגן RYR1 ולא שניים, שכן RYR1 הוא גן גדול שבו שינויים רבים עדיין לא מובנים והקשר שלהם למחלה לא נודע. הרקע ותהליך המחלה מתת-סוג CNMDU1 לא מובנים במלואם, אך נמצאו כמה מקרים בהם וריאנט מחולל מחלה בעותק אחד של הגן RYR1 היה קשור למחלה.
מאז נובמבר 2024 משרד הבריאות החיל בישראל בדיקת סקר מורחבת המוצעת לתושבים דרוזים וערבים ומכילה את מרבית הוריאנטים שהתגלו במשפחות לא יהודיות ביישובים השונים בארץ. בדיקה זו כוללת את הוריאנט מחולל המחלה c.9623C>T בגן RYR1 שנמצא באוכלוסייה הדרוזית (ביישוב ג׳וליס) וקשור למחלה מתת-סוג MmD.
מיופתיה הקשורה לגן RYR1 מלווה בסיכון מוגבר להיפרתרמיה ממאירה. עם זאת, החדירות של היפרתרמיה ממאירה לא מלאה. חדירות היא שיעור האנשים שילקו בביטוי מחלה מסוים מבין אלו שנושאים את הפגם הגנטי. המשמעות של חדירות לא מלאה היא שלא כל מי שנושא וריאנט מחולל מחלה בגן RYR1 יפתח תגובה זו. למעשה, מחקר שבוצע במספר מרכזים רפואיים מצא שכ-40.6% מהחולים עם וריאנט מחולל מחלה בגן RYR1 מפתחים היפרתרמיה ממאירה. הסיכון לפתח היפרתרמיה ממאירה בתגובה לחומרי הרדמה בחשיפה יחידה היה 25% בכלל האנשים עם וריאנט מחולל מחלה בגן RYR1 ו-76% במי שכבר פיתחו תגובה כזו בעבר ושרדו אותה.
במשפחה שבה זוהה וריאנט מחולל מחלה ניתן לבצע בדיקת נשאות לקרובי משפחה בסיכון. הזמן האופטימלי לפנייה לייעוץ גנטי לקביעת הסיכון הגנטי ודיון בזמינות של בדיקות גנטיות טרום לידה או טרום השרשה, הוא לפני ההיריון. ראוי להציע ייעוץ גנטי, כולל דיון בסיכונים לצאצאים והאפשרויות הקיימות להעמדת צאצאים, למבוגרים צעירים שהם נשאים או בסיכון להיות נשאים לוריאנט מחולל מחלה בגן RYR1. בייעוץ הגנטי דנים באפשרויות הקיימות ביניהן ביצוע בדיקות טרום לידה וכן אבחון גנטי טרום השרשה. אבחון גנטי טרום השרשה (PGD) הוא שיטה המאפשרת אבחון גנטי של טרום-עובר בתהליך של הפריה חוץ גופית, על מנת לאפשר לידות של תינוקות בריאים במשפחות שקיים בהן סיכון גבוה להורשת מחלה גנטית קשה לתינוק.
