פרטי המחלה Alport תסמונת אלפורט

קריטריונים מוסכמים לאבחון תסמונת אלפורט פורסמו בשנת 2019 (Nozu et al). יש לחשוד באבחנה זו ולבצע בדיקה גנטית מולקולרית במטרה לאשרה, אצל נבדק או נבדקת עם נוכחות קבועה של דם בשתן שמקורו ביחידות הסינון בכליה (persistent glomerular hematuria), לצד סימן אחד נוסף לפחות מבין אלו שיפורטו בהמשך. הסימנים כוללים ממצאים קליניים, היסטוריה משפחתית, ממצאים בבדיקות פתולוגיות (ביופסיה) וממצאים אחרים. ממצאים קליניים שמעוררים חשד לתסמונת אלפורט כוללים: חירשות תחושתית-עצבית; בליטה בצורת קונוס של מרכז העדשה קדימה אל תוך הלשכה הקדמית של העין (anterior lenticonus) ו/או מחלה אופיינית של רשתית העין (החולים מתאפיינים בנגעים הנראים ככתמים בצבע לבן או צהבהב על הרשתית, מצב שמכונה flecked retina; וליומיומטוזיס מפושטת, מצב שבו מופיעים גידולים שפירים של שריר חלק, כאשר בתסמונת אלפורט ה״שרירנים״ מופיעים בעיקר בוושט ומערכת דרכי האוויר (קנה הנשימה ועץ הסימפונות). ממצאים בהיסטוריה המשפחתית שמעלים חשד לתסמונת אלפורט כוללים: דם בשתן, מחלות כליות כרונית או אי ספיקת כליות וחירשות שמופיעה יחד עם מחלת כליות כרונית. בדיקה שיכולה להישקל בתהליך האבחנה היא ביופסיית כליה, שהיא נטילת דגימה קטנה מהכליות לבדיקה פתולוגית, לרוב באמצעות מזרק. ממצאים בביופסיית כליה שמעוררים חשד לתסמונת אלפורט כוללים: תוצאות שליליות או לא-ספציפיות בבדיקה שגרתית לזיהוי חלבונים בכליה (אימונופלואורסצנציה שגרתית); ביטוי לא תקין של קולגן סוג 4; ממברנות בסיס דקות מהרגיל ביחידות הסינון בכליות (גלומרולי) או דווקא התעבות שלהן, למלציה שלהן (סידור של שכבות דקות זו על גבי זו) וצורה מסולסלת (מתולמת) שלהן (scalloping). מצב נוסף שבו יש לשקול ביצוע בדיקה גנטית מולקולרית בחשד לתסמונת אלפורט, הוא נבדק עם נוכחות קבועה של דם בשתן ואחד מהבאים: היסטוריה משפחתית של דם בשתן, מחלת כליות כרונית, אי-ספיקת כליות, או חירשות עם מחלת כליות כרונית; או כאשר נשללו אבחנות אחרות שמסבירות זאת, כמו נפרופתיה של IgA ונפרופתיה של C3 (סוגים של דלקת של יחידות הסינון בכליות). אבחנה סופית של תסמונת אלפורט מבוססת על שילוב של סימנים מחשידים ותוצאה חיובית בבדיקה גנטית מולקולרית. תסמונת אלפורט שקשורה לשינוי גנטי בגן COL4A3 או בגן COL4A4, יכולה לעבור או בתורשה אוטוזומלית דומיננטית (ADAS) או בתורשה אוטוזומלית רצסיבית (ARAS). וריאנט (שינוי גנטי) אוטוזומלי רצסיבי הוא כזה שגורם למחלה רק אם הוא מופיע בשני העותקים של גן, כלומר קיים בעותק שהוריש כל אחד משני ההורים. לעומת זאת, מספיק עותק אחד של וריאנט אוטוזומלי דומיננטי כדי לחלות, גם אם העותק השני של הגן תקין. בעוד שהגנים האחרים המעורבים בתסמונת מצויים על כרומוזום 2, הגן COL4A5 מצוי על כרומוזום המין X ותסמונת אלפורט שקשורה אליו עוברת בתורשת בתאחיזה לכרומוזום X (תת-הסוג XLAS). לנקבות יש שני עותקים של כרומוזום X והן מקבלות אחד מהם מכל הורה ואילו זכרים מקבלים כרומוזום X מהאם ו-Y מהאב. מספיק כרומוזום X יחיד עם וריאנט מחולל מחלה כדי לפתח XLAS. אצל זכרים עם XLAS ואצל זכרים ונקבות עם תסמונת אלפורט אוטוזומלית רצסיבית (ARAS) המחלה מופיעה מוקדם יותר, מתפתחת לעיתים קרובות יותר למחלת כליות סופנית וקשורה ברוב המקרים להפרעות בשמיעה ובעיניים. הופעה מאוחרת יותר של ביטויים קליניים של תסמונת אלפורט כמו מחלת כליות סופנית, לרוב ללא מעורבות של העיניים והשמיעה, מאפיינת את רוב החולות הנקבות עם XLAS וחולים זכרים או נקבות עם ADAS. אצל יהודים אשכנזים שכיח וריאנט מחולל מחלה בגן COL4A3 (p.Leu14_Leu21del) שעובר בתורשה אוטוזומלית רצסיבית (ARAS). גישות שונות לביצוע בדיקה גנטית מולקולרית כוללות בדיקות ממוקדות (פאנל רב-גני) ואפיון גנומי מקיף. בדיקה ממוקדת דורשת מהקלינאי לשער תחילה מהו הגן או קבוצת הגנים שבסבירות גבוהה מעורבים בתסמונת ואין זה נדרש באפיון גנומי מקיף. כאשר הסימנים הקליניים מעוררים חשד לתסמונת אלפורט, מבצעים פאנל רב-גני. זהו פאנל בדיקה שכולל את הגנים COL4A3, COL4A4 ו-COL4A5 וגנים נוספים שקשורים למחלות המצויות באבחנה המבדלת. לפאנל רב-גני יש שני יתרונות בולטים. ראשית, יש סבירות גבוהה שהוא אכן יזהה את הגורם הגנטי לתסמונת מבין האפשרויות שמתאימות לסימנים הקליניים. שנית, בניגוד לאפיון גנומי מקיף, שמאתר אלפי שינויים הקיימים בדנ"א של כל אדם, בפאנל של מספר גנים נבחרים יש פחות ממצאים שמשמעותם לא מובנת או לא מסבירה את הסימנים הקליניים. השיטות שבהן נעשה שימוש בפאנל רב-גני כוללות ריצוף, אנליזת מחיקות או הכפלות של הגנים הנבדקים ו/או בדיקות נוספות שאינן כוללות ריצוף. יש לשים לב כי הרכב הפאנל ורגישות הבדיקות שמבוצעות לכל גן יכולים להשתנות ממעבדה למעבדה. כשמדובר ביהודים אשכנזים ניתן לבצע תחילה בדיקה שממוקדת בווריאנטים מחוללי המחלה השכיחים באוכלוסייה זו. ריצוף מבוצע במסגרת פאנל רב-גני כדי לזהות כמה סוגים של וריאנטים גנטיים: מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה להחלפת חומצת אמינו אחת ברצף של שרשרת חלבונית (missense), מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה ליצירת קודון עצירה באמצע אחד הגנים - מה שגורם להפסקה בטרם עת של תהליך תרגום השרשרת החלבונית (nonsense), שינויים באחד הגנים אשר פוגעים בעיבוד של מולקולת הרנ"א המשועתקת ממנו (splice site variants) וכן מחיקות ותוספות קטנות ברצף של אחד הגנים הנבדקים. יש לשים לב כי כתלות בשיטת הריצוף, ייתכן שלא יזוהו מחיקות של מקטע מקודד שלם מתוך גן (אקסון יחיד), של כמה מקטעים מקודדים (כמה אקסונים) או מחיקות או הכפלות של גן שלם. אם הריצוף לא מזהה וריאנט מחולל מחלה, ניתן לבצע אנליזת מחיקות והכפלות על מנת לזהות מחיקות גדולות של אקסון שלם מתוך גן או מחיקה או הכפלה של גן שלם. כאשר סימנים קליניים שאינם ספציפיים או שהם לא אופייניים מונעים מהקלינאים לחשוד בפגיעה בגן יחיד או קבוצת גנים מסוימת, מבצעים אפיון גנומי מקיף על ידי ריצוף אקסום (WES) או ריצוף גנום (WGS). ריצוף אקסום הוא השיטה בשימוש נרחב יותר מבין השתיים, במסגרתה מרצפים את כל חלקי הקוד הגנטי המקודדים לחלבונים. וריאנטים מחוללי מחלה בגן COL4A5 הם הגורם הנפוץ ביותר לתסמונת אלפורט ואחראים ל-80%-85% מהמקרים. כ-85%-90% מתוך אותם וריאנטים מזוהים בבדיקת ריצוף וכ-10%-15% באנליזת מחיקות והכפלות של הגן. הגן COL4A3 אחראי ל-12%-15% מהמקרים של התסמונת והגן COL4A4 אחראי ל-5%-8%. עבור שני הגנים האחרונים, כ-98% מהווריאנטים מזוהים בבדיקת ריצוף ורק כ-2% מזוהים באנליזת מחיקות והכפלות. על אף שאבחנה סופית מתקבלת בעיקר מבדיקה גנטית מולקולרית, ביופסיית כליה יכולה להתבצע כחלק מתהליך האבחנה. על הדגימה מהכליה מבצעים שתי בדיקות עיקריות: צביעה אימונוהיסטוכימית, שמאפשרת לזהות ולמדוד את הרמה של חלבונים ספציפיים בכליות; ובדיקת הרקמה דרך מיקרוסקופ אלקטרונים, המאפשרת לזהות למשל הידקקות של ממברנת הבסיס. אצל חולים זכרים עם XLAS רואים בדרך כלל חסר מוחלט בממברנת הבסיס של שרשראות אלפא 3, אלפא 4 ואלפא 5 בצביעה אימונוהיסטוכימית, הן באזור אבוביות השתן של הכליה והן ביחידות הסינון שלה (גלומרולי). ואולם, אצל כ-30%-40% מהם דווקא כן מזהים שרשראות אלפא 3, 4 ו-5 בצביעה של ממברנות הבסיס בכליה ומצב זה מופיע כמעט רק בחולים עם וריאנט מחולל מחלה מסוג missense, שנחשב לפחות חמור. אצל חולות נקבות עם XLAS חוסר בשרשראות אלפא 3, 4 ו-5 לא מאפיין את כל ממברנת הבסיס בכליות, אלא מופיע בטלאים. גם כאן, ישנן חולות שכלל לא מבחינים אצלן בחוסר של השרשראות בצביעה. חולים עם ARAS, זכרים ונקבות כאחד, מתאפיינים לרוב בחסר מוחלט של שרשראות אלפא 3 ואלפא 4 בצביעה אימונוהיסטוכימית של ממברנת הבסיס בגלומרולי (יחידות הסינון של הכליה) וגם לא נצבעת אצלם שרשרת אלפא 5 בממברנת הבסיס של הגלומרולי. עם זאת, כן מזהים בצביעה אימונוהיסטוכימית נוכחות של שרשרת אלפא 5 בממברנת הבסיס באזורים של קופסית באומן ואבובית השתן. גם כאן ישנם חולים שכלל לא מבחינים אצלם בחוסר של השרשראות בצביעה. אצל חולי ADAS, שמופיעה מאוחר יותר ולרוב לא מערבת את השמיעה והעיניים, ישנה צביעה תקינה של השרשראות בממברנת הבסיס של יחידות הסינון בכליה (גלומרולי). כאשר בוחנים ביופסיה של כליה במיקרוסקופ אלקטרונים, הממצא שניתן לזהות בשלב המוקדם ביותר של המחלה הוא הידקקות מפושטת של ממברנת הבסיס בגלומרולי (יחידות הסינון של הכליה). ממצא זה לעיתים קרובות הוא הסימן היחיד שמזהים בביופסיית כליה של ילדים חולים עם XLAS ו-ARAS. זה גם יכול להיות הממצא היחיד אצל נשים שחולות ב-XLAS וגברים עם ADAS. שינויים בעובי של ממברנת הבסיס בתוך גלומרולוס יחיד אצל אדם עם מצב מתמשך של המטוריה מיקרוסקופית (כדוריות דם אדומות בשתן בריכוז נמוך שלא נראה לעין) מעלים לבדם חשד לתסמונת אלפורט. ממצאים בביופסיית כליה שהם פתוגנומונים אם הם מופיעים באופן מפושט בכליות, כלומר שהם מאפיינים ייחודיים שמזוהים עם תסמונת אלפורט, כוללים: מצב שבו השכבה האמצעית מבין השכבות של ממברנת הבסיס (lamina densa) נראית מפוצלת לרצועות או למלות. הרצועות נראות שזורות זו בזו והן בעלות צפיפות אלקטרונים גבוהה במיקרוסקופ אלקטרונים; בין הרצועות ישנם חללים קטנים (לקונות) והם מופיעים לעיתים לצד קיפול פנימה של תאים ״פודוציטים״, שהינם בעלי תפקיד חשוב במחסום סינון הדם לשתן של הכליה; וכן יכול להופיע עיבוי מפושט של ממברנת הבסיס לצד היעלמות של רגלי הפודוציטים (השולחות המחברות תאים חשובים אלו לממברנת הבסיס). ישנן דרכים שונות למדידת עובי ממברנת הבסיס בביופסיית כליות ויש לשים לב שערכי הסף לאבחנה משתנים בין מבוגרים וילדים. כאשר יש מניעה לבצע ביופסיית כליה וגם לא ניתן לבצע בדיקה גנטית מולקולרית, ניתן לבצע ביופסיית עור. בודקים את הדגימה בצביעה אימונוהיסטוכימית שעושה שימוש בנוגדן (חד-שבטי) הנקשר לשרשרת אלפא 5 של קולגן סוג 4. יש לשים לב כי ממצאים של ביופסיית עור מספקים מידע מועיל רק אצל חלק מהחולים ב-XLAS. אצל כ-80% מהחולים הזכרים ב-XLAS הצביעה מראה חסר מוחלט של שרשרת אלפא 5 בממברנת הבסיס של האפידרמיס ואילו אצל היתר תוצאות הצביעה תקינות. אצל כ-60%-70% מהחולות הנקבות ב-XLAS יש חסר של שרשרת אלפא 5 במקטעים מסוימים של ממברנת הבסיס באפידרמיס (חסר לא רציף), הניתן לזיהוי בביופסיית עור. הסיבה לתוצאה זו וכן ככלל הסיבה לביטוי החמור פחות של XLAS אצל נקבות היא שבאופן טבעי בכל תא אצלן מושתק באקראי אחד משני כרומוזומי X. כיוון שרק אחד מהכרומוזומים ״חולה״ והשני בריא, הביטוי של המחלה לא יהיה מפושט בכל התאים ומצבם יהיה חמור פחות. אצל חולים עם ARAS ו-ADAS הצביעה של שרשראות אלפא 5 בביופסיה של העור מראה בכלל תוצאות תקינות. במקרים נדירים שבהם בדיקות גנטיות מולקולריות וביופסיית כליה לא זמינות או שלא נמצא וריאנט מחולל מחלה בבדיקה גנטית שבוצעה, ניתן להגיע גם לאבחנה קלינית של תסמונת אלפורט. אבחנה קלינית מחייבת נוכחות קבועת של דם בשתן ושניים או יותר מהסימנים הבאים: היסטוריה משפחתית של מחלת כליות; חירשות תחושתית-עצבית בשתי האוזניים; ממצאים אופייניים בעיניים כמו בליטה בצורת קונוס של מרכז העדשה קדימה אל תוך הלשכה הקדמית של העין (anterior lenticonus), מחלה אופיינית של רשתית העין (נגעים הנראים ככתמים בצבע לבן או צהבהב על הרשתית, מצב שמכונה flecked retina), שלפוחיות (וזיקולות) בשכבה הפנימית ביותר של קרנית העין המורכבת מתאי אנדותל (posterior polymorphous dystrophy) ומקרים חוזרים של ארוזיות (שריטות) בקרנית העין; וליומיומטוזיס מפושטת.

לחולים בתסמונת אלפורט ניתן טיפול תומך המסייע להם בהתמודדות עם ביטויי המחלה, בהתאם להמלצות שפורסמו (Nozu et al 2019, Kashtan & Gross 2021). חשוב להתחיל לטפל בפגיעה בכליות בשלב מוקדם כדי לעכב את הופעתה של מחלת כליות סופנית. מטרת הטיפול בכליות היא קודם כל להוריד את הבריחה של חלבון לשתן בכליות, סימן לפגיעה כלייתית שנקרא בשפה המקצועית פרוטאינוריה. הטיפול נעשה באמצעות תרופות שחוסמות את הפעילות של אנגיוטנסין – תרופות מקבוצת מעכבי האנזים ACE או מקבוצת חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין II (ARBs). על פי ההתוויה, מועד תחילת הטיפול משתנה בתת-הסוגים השונים של תסמונת אלפורט: אצל חולה זכר עם XLAS בעת האבחנה, כל עוד גילו יותר מ-12 עד 24 חודשים; אצל חולה נקבה עם XLAS כאשר מתפתחת המטוריה מיקרוסקופית; אצל חולים עם ARAS, זכרים ונקבות כאחד, בעת האבחנה, כל עוד גילם יותר מ-12 עד 24 חודשים; ואצל חולים עם ADAS, זכרים ונקבות כאחד, כאשר מתפתחת המטוריה מיקרוסקופית. בנוסף, מעניקים לחולים את הטיפול הסטנדרטי במצב של יתר לחץ דם. כאשר מתפתחת מחלת כליות סופנית, זקוקים החולים בתסמונת אלפורט להשתלת כליה וישנם שיקולים ייחודיים לבחירת תורם חי מבין קרובי משפחתם. ראשית, כאשר שוקלים את מועמדותו של תורם פוטנציאלי חייבים לבצע לתורם בדיקה גנטית מולקולרית ולזהות במדויק את המצב הגנטי שלו בגנים הקשורים לתסמונת אלפורט. יש לשקול רק כמוצא אחרון תרומת כליה מקרובי משפחה בחיים שהם נשאים הטרוזיגוטים, כלומר זכרים ונקבות עם וריאנט מחולל מחלה באחד משני העותקים של גן COL4A3 או של גן COL4A4 או נקבות עם וריאנט מחולל מחלה באחד משני העותקים של הגן COL4A5. לא מומלץ לנשאים הטרוזיגוטים חיים לתרום כליה לפני גיל 40 וכלל לא מומלץ להם לתרום כליה אם יש להם ביטויי מחלה קליניים או היסטולוגיים של פגיעה כלייתית. אם מועמד הטרוזיגוט לתרומה הוא מבוגר מגיל 40 ואין לו נוכחות של החלבון אלבומין בשתן או ירידה בקצב הסינון הכלייתי, עדיין מומלץ לבצע לו ביופסיית כליה קודם להחלטה על תרומה. מטרתה של בדיקה זו לזהות נזק לכליות שעדיין לא הגיע לרף הקליני שבו מזהים סימני מחלה (למשל הצטלקות של הכליה מעבר למקובל באותו גיל). ההחלטה על תרומה מנשא הטרוזיגוט צריכה להתקבל רק אחרי שנשקלו לעומק הסיכונים והסיכויים עבורו ועבור המשפחה. נשא הטרוזיגוט שהחליט לתרום כליה לקרוב משפחה חולה נדרש למעקב רפואי לאורך כל חייו, על מנת שניתן יהיה להתחיל בשלב המוקדם ביותר האפשרי בטיפול שחוסם את הפעילות של אנגיוטנסין אם תזוהה פגיעה כלייתית. פגיעה כלייתית עשויה להתייצג כהמטוריה מיקרוסקופית או התפתחות של יתר לחץ דם. המלצה זהה למעקב רפואי לאורך החיים קיימת גם עבור כל תורמי הכליה החיים. הטיפול בירידת שמיעה תחושתית-עצבית (SNHL) יכול לדרוש שימוש במכשירי שמיעה ובעיות ראייה אצל החולים יכולות לדרוש הליכים להסרת העכירות בעדשת העין (הסרת הקטרקט). בקרב אותן משפחות שאצלן עובר בתורשה וריאנט מחולל מחלה הגורם לתסמונת אלפורט עם ליומיומטוזיס מפושטת של הוושט ומערכת דרכי האוויר, עשוי להיות צורך בהסרה כירורגית של גידולי שריר חלק (ליומיומות או ״שרירנים״). מאפיין זה שייך למשפחות שאצלן השינוי הגנטי הוא מחיקה של הגן COL4A5 המתמשכת אל תוך הגן הסמוך COLA6 ומסתיימת במקטע הלא מקודד השני שלו (מסתיימת באינטרון 2 של הגן COL4A6). על החולים בתסמונת אלפורט להימנע מהתייבשות. לחולים הסובלים ממקרים חוזרים של ארוזיות (שריטות) ששוחקות את הקרנית מומלץ לעיתים על אמצעי זהירות מפני טראומה קלה של הקרנית, כמו חבישת משקפי מגן בעת רכיבה על אופניים. בשל החשש מפגיעה בשמיעה, יש למזער את החשיפה של החולים לרעש חזק.

תסמונת אלפורט יכולה להיגרם משינוי גנטי (וריאנט מחולל מחלה) בשלושה גנים שונים - COL4A3, COL4A4 ו-COL4A5. גנים אלו מקודדים לשרשראות אלפא 3, אלפא 4 ואלפא 5, המרכיבות יחד את החומר קולגן סוג 4. תסמונת אלפורט שקשורה לשינוי גנטי בגן COL4A3 או בגן COL4A4 יכולה לעבור או בתורשה אוטוזומלית דומיננטית (ADAS) או בתורשה אוטוזומלית רצסיבית (ARAS). וריאנט אוטוזומלי רצסיבי הוא כזה שגורם למחלה רק אם הוא מופיע בשני העותקים של גן, כלומר קיים בעותק שהוריש כל אחד משני ההורים. לעומת זאת, מספיק עותק אחד של וריאנט אוטוזומלי דומיננטי כדי לחלות, גם אם העותק השני של הגן תקין. בשונה משני הגנים האחרים המצויים על כרומוזום 2, הגן COL4A5 מצוי על כרומוזום המין X ותסמונת אלפורט שקשורה אליו עוברת בתורשת בתאחיזה לכרומוזום X (XLAS). לנקבות יש שני עותקים של כרומוזום X והן מקבלות אחד מהם מכל הורה ואילו זכרים מקבלים כרומוזום X מהאם ו-Y מהאב. לכן, כאשר ישנו זכר חולה ב-XLAS, אין חשש שאביו נושא את הווריאנט ובסיכון לפתח מחלה ואין המלצה לבצע לו הערכה רפואית נוספת. במשפחה שבה XLAS עוברת בתורשה (יש יותר מחולה אחד במשפחה), אימו של חולה היא בהכרח נשאית הטרוזיגוטית, כלומר יש לה וריאנט מחולל מחלה בגןCOL4A5 באחד מכרומוזומיX ועותק שני תקין. במצב זה, בכל הריון יש לאם סיכון של 50% להעביר את הווריאנט מחולל המחלה לבנה או בתה. אם זכר חולה מעמיד צאצאים עם אם בריאה, הוא יעביר בתורשה את הווריאנט מחולל המחלה לכל אחת מבנותיו ולאף אחד מבניו. כאשר לאם יש יותר מילד אחד חולה, אבל אין קרובי משפחה חולים אחרים וגם לא מזהים וריאנט מחולל מחלה בתאי הדם הלבנים שלה, מדובר ככל הנראה במקרה של מוזאיקה בתאי הנבט של האם. במצב של מוזאיקה (פסיפס גנטי) קיימות בגופו של אדם שתי אוכלוסיות תאים או יותר הנבדלות במטען הגנטי שלהן. הפסיפס הגנטי אצל האם נוצר מכך שלאחר ההפריה ובעת ההתפתחות העוברית שלה התרחש שינוי גנטי, שגרם להופעת הווריאנט מחולל המחלה רק בחלק מתאי גופה. במצב בו המוזאיקה היא בתאי הנבט של האם - התאים מהם מתפתחות הביציות בנקבה - עלול להיוולד לה ילד חולה שנוצר מהפריה של ביצית עם הווריאנט מחולל המחלה. יש לשים לב שבדיקת דנ"א של תאי הדם הלבנים באם לא בהכרח תזהה מקרים של מוזאיקה שכן התאים הנדגמים לא בהכרח יהיו חלק מאוכלוסיית התאים הפגועים. אם חולה זכר הוא המקרה היחיד במשפחה, ישנה גם אפשרות שהאם לא נשאית הטרוזיגוטית ואין לה מוזאיקה, אלא שהופיע אצלו וריאנט מחולל מחלה חדש (דה-נובו). מקרים של XLAS מווריאנט דה-נובו מהווים 10%-15% מסך המקרים של XLAS. בדיקת שתן שמראה המטוריה מיקרוסקופית יכולה לרמז שאם לחולה היא אכן נשאית, אבל הדרך המדויקת ביותר לבדוק זאת היא בדיקה גנטית מולקולרית. אם לאם של ילד חולה אין חלבון בשתן או לחץ דם גבוה ואין אפשרות לבצע לה בדיקה גנטית מולקולרית, צריך לכל הפחות לעקוב אחר מצבה באמצעות בדיקת שתן ובדיקת לחץ דם מדי שנה. בשונה מזכרים, צאצאית נקבה יכולה לקבל וריאנט מחולל מחלה מכל אחד מההורים או להיות מקרה של וריאנט מחולל מחלה חדש (דה-נובו). במקרה של חולת XLAS מומלץ לבצע הערכה רפואית של מצבם של שני ההורים כולל בדיקה גנטית מולקולרית. יש לזכור כי גם כשנראה שחולה הוא מקרה של וריאנט חדש (בין אם מדובר בזכר או נקבה), משום שבדיקת תאי הדם של ההורים שלילית, הסיכון של האחים והאחיות לחלות נחשב עדיין גבוה מעט מבאוכלוסייה הכללית בשל האפשרות שמדובר למעשה במוזאיקה של תאי הנבט. כאשר מזהים חולה, זכר או נקבה, עם תסמונת אלפורט אוטוזומלית רצסיבית (ARAS) מניחים ששני ההורים הם נשאים הטרוזיגוטים, כלומר נושאים עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה ועותק שני תקין באחד משני הגנים שקשורים למחלה זו – COL4A3 ו-COL4A4. לכל צאצא של זוג הורים נשאי ARAS יש סיכון של 25% לרשת שני וריאנטים מחוללי מחלה ולהיות חולה, סיכון של 50% לרשת וריאנט מחולל מחלה אחד ווריאנט שני תקין ולהיות נשא וסיכוי של 25% לרשת שני עותקים תקינים. נשאים הטרוזיגוטים של ARAS בעצמם יכולים להיות אסימפטומטיים או להיות חולים (ואף מאובחנים עם מחלת אלפורט אוטוזומלית דומיננטית – ADAS, הנגרמת מעותק פגום יחיד של אותם גנים). במקרים נדירים יחסית הם מפתחים מחלת כליות סופנית, כאשר חומרת הביטוי הקליני יכולה להיות שונה מאוד בין אנשים שונים אפילו באותה משפחה. למרות שהסיכון למחלת כליות סופנית אצל נשאים גבוה מבאוכלוסייה הכללית, מעריכים שהוא בכל זאת נמוך משמעותית מ-3% סיכון. מומלץ לבצע בדיקה גנטית מולקולרית של ההורים על מנת לוודא את מצבם הגנטי, להעריך את הסיכון להישנות המחלה במשפחה ולקבוע את הצורך במעקב רפואי אחר תפקודי הכליות שלהם ואת הצורך במתן טיפול. אם בדיקה גנטית מולקולרית של הורים לחולה ARAS לא מזהה וריאנט מחולל מחלה אצל אחד ההורים ובדיקות הורות אישרו את ההורות הביולוגית, האפשרויות הן שמדובר בווריאנט חדש שהופיע אצל הצאצא החולה (דה-נובו) או במצב של מוזאיקה בתאי הנבט אצל ההורה שהבדיקה הגנטית לא זיהתה. עם זאת, ישנו מקרה מסוים שבו יש לשקול אפשרויות נוספות. במצב שבו וריאנט מחולל מחלה לא זוהה בבדיקה הגנטית אצל אחד ההורים וגם מזהים כי החולה נושא שני וריאנטים מחוללי מחלה שהם זהים לגמרי אחד לשני, האפשרויות הנוספות הן: הווריאנטים מחוללי המחלה רק נראים זהים משום שיש מחיקה של חומר גנטי שלא זוהתה קודם (מחיקה של מקטע מקודד – ״אקסון״ – יחיד או של כמה אקסונים), או שמדובר באיזודיזומיה חד-הורית. בכל תא בגופנו 23 זוגות כרומוזומים ובמצב הרגיל כל ילד יורש כרומוזום אחד מכל זוג מכל אחד מההורים. במקרים של דיזומיה חד הורית, ילד מקבל בטעות זוג כרומזומים מאותו הורה. איזו-דיזומיה חד הורית, היא סוג של דיזומיה חד הורית שבו לא רק שהילד יורש זוג כרומוזומים מאותו הורה, אלא שהוא יורש שני שכפולים של אותו כרומזום הורי – למשל אחד משני העותקים של כרומוזום 2 – ולא את זוג הכרומזומים השונים מעט זה מזה שיש להורה. כאשר חולים ב-ARAS מעמידים צאצאים יחד עם בן או בת זוג בריאים שאינם נשאים, כל הילדים של הזוג הם בהכרח נשאים הטרוזיגוטים (יורשים עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה ושני תקין). במקרה של תסמונת אלפורט אוטוזומלית דומיננטית (ADAS), מרבית החולים ירשו מאחד ההורים את הווריאנט מחולל המחלה בגן COL4A3 או בגן COL4A4 ואילו במקרים אחרים המחלה התפתחה בעקבות וריאנט חדש (דה נובו) שלא הופיע קודם במשפחה. מומלץ להורים לחולה ב-ADAS לבצע בדיקה גנטית מולקולרית כדי לוודא את מצבם הגנטי, להעריך את הסיכון להישנות המחלה במשפחה ולקבוע את הצורך במעקב רפואי אחר תפקודי הכליות שלהם ואת הצורך במתן טיפול. כאשר אחד ההורים בריא לגמרי וההורה השני הוא הטרוזיגוט, כלומר יש לו עותק אחד של הווריאנט מחולל המחלה בגן ועותק שני תקין, הסיכון להעביר את הווריאנט מחולל המחלה בכל היריון הוא 50%. רמת החומרה של המחלה משתנה אפילו בתוך אותה משפחה והטרוזיגוטים יכולים להיות אסימפטומטיים, חולים ואפילו ללקות במחלת כליות סופנית. אם בדיקה גנטית מולקולרית לא זיהתה אצל אחד ההורים וריאנט מחולל מחלה שקשור ל-ADAS מומלץ לבצע להורים בדיקת שתן. יש לזכור, כי חולה עלול להיראות כמקרה יחיד במשפחה בשל אי-אבחון של קרובי משפחה, חדירות חלקית של מחלתADAS (מצב שבו לא כל מי שיורש את הווריאנט מחולל המחלה מפתח סימני מחלה) או מצב שבו הורה אכן חולה אבל המחלה מופיעה מאוחר בחייו ולכן הוא טרם אובחן. לאור כל אלו, ניתן להעריך שאדם חולה כתוצאה מווריאנט מחולל מחלה חדש (דה נובו), רק אם בוצעה בדיקה גנטית מולקולרית לשני ההורים הביולוגיים והתוצאות היו שליליות. ועדיין, ישנה גם אפשרות שהבדיקות הגנטיות של תאי הדם של ההורים שליליות ובכל זאת הם העבירו את הווריאנט מחולל המחלה בתורשה, בשל מוזאיקה בתאי הנבט אצל אחד מהם. לכן, גם כאשר לא מזהים את הווריאנט מחולל המחלה בתאי הדם הלבנים של ההורים ונדמה שמדובר בווריאנט חדש במשפחה, הסיכון להישנות המחלה במשפחה נחשב עדיין גבוה מבאוכלוסייה הכללית ומוערך בכ-1%. צאצאים של הורה עם ADAS והורה שני בריא הם בסיכון של 50% לרשת את הווריאנט מחולל המחלה. ישנם מקרים של תסמונת אלפורט די-גנית, הנגרמת ממעורבות של וריאנטים מחוללי מחלה בשני גנים שונים הקשורים לתסמונת. המצב השכיח ביותר של תסמונת אלפורט די-גנית הוא שילוב של וריאנט מחולל מחלה באחד העותקים של הגן COL4A3 יחד עם וריאנט באחד העותקים של COL4A4. מקרים שבהם יש שילוב של וריאנט באחד הגנים שהוזכרו ווריאנט בגן COL4A5 המצוי על כרומוזום X הם נדירים יותר. הגנים COL4A3 ו- COL4A4נמצאים שניהם על כרומוזום 2. לכל אדם יש זוג של כרומוזומי 2, שכן הוא קיבל אחד בתורשה מכל הורה. אם באחד מהם נפגע גם הגן COL4A3 וגם הגן COL4A4 (מצב המכונה cis) הוא עלול לחלות בתסמונת אלפורט. חולה זה מצוי בסיכון של 50% להוריש את העותק של כרומוזום 2 עם שני הגנים הפגועים לכל צאצא שלו. לכן, אם רואים אצל חולה וריאנטים מחוללי מחלה בשני גנים על אותו עותק של כרומוזום 2 (cis) מניחים שירש אותם מאחד ההורים שמצבו הגנטי דומה. לעומת זאת, אם מזהים אצל חולה וריאנטים מחוללי מחלה בשני גנים שונים שגם מצויים על שני עותקים שונים של כרומוזום 2 (מצב שמכונה trans), מניחים שכל הורה הוא נשא הטרוזיגוט (נשא של וריאנט מחולל מחלה בגן יחיד). גם במקרה זה, מומלץ לבצע בדיקה גנטית מולקולרית של ההורים על מנת לוודא את מצבם הגנטי, להעריך את הסיכון להישנות המחלה במשפחה ולקבוע את הצורך במעקב רפואי אחר תפקודי הכליות שלהם ואת הצורך במתן טיפול. הסיכון להישנות המחלה אצל אחים לחולה עם וריאנטים בשני גנים בסידור trans דומה לסיכון במשפחה עם תסמונת אלפורט אוטוזומלית רצסיבית שבה שני ההורים נשאים. הזמן האופטימלי לפנייה לייעוץ גנטי הוא לפני ההיריון. ראוי להציע ייעוץ גנטי, כולל דיון בסיכונים לצאצאים והאפשרויות הקיימות להעמדת צאצאים, למבוגרים צעירים שחולים בתסמונת אלפורט או בסיכון להיות חולים. בייעוץ הגנטי דנים באפשרויות כמו ביצוע בדיקות טרום לידה וכן אבחון גנטי טרום השרשה. אבחון גנטי טרום השרשה (PGD) הוא שיטה המאפשרת אבחון גנטי של טרום-עובר בת הליך של הפריה חוץ גופית, על מנת לאפשר לידות של תינוקות בריאים במשפחות שקיים בהן סיכון גבוה להורשת מחלה גנטית קשה לתינוק. מומלץ לבצע בדיקות גנטיות לקרובי משפחה בסיכון.