פרטי המחלה Smith-Lemli-Opitz Syndrome סמית-למלי-אופיץ

תסמונת סמית-למלי-אופיץ (תסמונת SLO) היא מחלה גנטית רב-מערכתית שמתאפיינת בעיכוב בגדילה התוך רחמית ולאחר הלידה, היקף ראש קטן (מיקרוצפליה), מוגבלות שכלית בדרגה בינונית עד חמורה ומומים רבים. המחלה נגרמת משינוי גנטי (וריאנט מחולל מחלה) בשני העותקים של הגן DHCR7, שמקודד לאנזים חשוב בתהליך היצירה של כולסטרול. לחולים ישנם תווי פנים אופייניים, חך שסוע, מבנה חניכיים לא תקין ומומים לבביים. כמו כן, לחולים זכרים יש סדק בתחתית השופכה (hypospadias), שהוא מצב בו פתח השופכה ממוקדם בחלקו התחתון של הפין במקום בקצהו, לצד כשל בהיווצרות איברי המין הזכריים (ambiguous genitalia). אצל החולים דווח גם על תוספת אצבע לאחר הזרת הקטנה ביד או הבוהן הקטנה ברגל (Postaxial polydactyly) ואי-הפרדה של אצבעות 2 ו-3 בכף הרגל בהתפתחות (סינדקטיליה). אצל חולים עם צורה קלה של המחלה עשויים לזהות שינויים קלים יותר בתווי הפנים, מתח שרירים נמוך (היפוטוניה), סינדקטיליה של אצבעות 2 ו-3 בכפות הרגליים ומוגבלות שכלית קלה בלבד אם בכלל. המחלה מתבטאת באופן שונה בבני אותה משפחה ואף דווח על אחים עם השפעות התפתחותיות וביטויי מחלה שונים. בחלק מהמקרים, כאשר הפגיעה היא כבר בשלב העוברי, העובר עלול שלא לשרוד ומתרחשת הפלה טבעית. נפוצים אצל החולים מקרים של לידה מוקדמת ומצג עכוז, שהוא מצב בו עכוז התינוק או רגליו מצויים בלידה בכניסה לאגן במקום ראשו. כתינוקות, החולים סובלים לעיתים קרובות מרפלקס יניקה לא מספק, רגזנות, וחוסר שגשוג. ילדים ומבוגרים עם תסמונת SLO הם בדרך כלל קטני ממדים ומצויים בחוסר שגשוג חמור (severe failure to thrive). מדדי הגדילה שלהם נמוכים בדרך כלל בשתי סטיות תקן או יותר מהממוצע לפי גיל. אצל ילדים עם צורה קלה יחסית של המחלה, ממדי הגדילה נמוכים בשתי סטיות תקן ביחס לרקע המשפחתי. היקף ראש קטן ביחס לגיל שלא הולך ומחמיר (סטטי) הוא גם ממצא שכיח. החולים מתמודדים עם קשיי האכלה וביטויי מחלה במערכת העיכול. לתינוקות עם תסמונתSLO יש לעיתים קרובות קשיי האכלה כתוצאה משילוב של מתח שרירים נמוך (היפוטוניה), חוסר תיאום בין פעולות כמו יניקה, לעיסה ונשימה (oral-motor incoordination), בעיות במערכת העיכול ורגישות לפורמולות מזון לתינוקות. ככלל, ככל שלתינוקות מומים מולדים קשים יותר כחלק מהמחלה, כך יש להם יותר קשיי האכלה. עצירות היא בעיה נפוצה ועשויה להיות קשורה למתח שרירים נמוך (היפוטוניה), הפרעות בתנועתיות מערכת העיכול (dysmotility) ותת-תנועתיות של מערכת העיכול (hypomotility). ריפלוקס קיבתי-ושטי (GERD), שהוא הפרעה בה תוכן חומצי עולה מהקיבה לוושט, נפוץ אצל תינוקות ובחלק מהמקרים משתפר עם הגיל. טיב מחלת הכבד משתנה בין החולים, החל מחסימה של זרימת נוזל המרה בכבד (cholestasis) בצד החמור של הספקטרום (אצל חולים קשים יחסית) ועד לעלייה קלה עד בינונית ברמות של סמני פגיעה כבדית (serum amino transferases) שנשארות יציבות לאורך זמן (ולא ממשיכות ועולות). לעיתים נדירות, זוהו אצל החולים היצרות של שוער הקיבה ומחלת הירשפרונג, שהיא חסר בעצבוב הפארא-סימפטטי של הרקטום והמעי הגס וקשורה לעצירות כרונית. לתסמונת SLO יש השפעות התנהגותיות והתפתחותיות. התפקוד הקוגניטיבי של החולים נע בין מוגבלות שכלית גבולית (רמת IQ שנעה לפי הגדרות שונות בין 70 ל-85) למוגבלות שכלית חמורה. בצורות קלות של תסמונת SLO ניתן לראות תפקוד שכלי שהוא ברמה נורמלית אך בטווח הנמוך. הסימנים ההתנהגותיים של המחלה כוללים: הפרעה בוויסות החושי שמאופיינת בתגובתיות יתר לגירוי חושי (Sensory hyperreactivity), רגזנות, פגיעה עצמית (נשיכת ידיים ו/או חבטות של הראש), התנהגויות המאפיינות אנשים עם הפרעה על הקשת האוטיסטית (מופיעות ב-46% עד 53% מחולים), הפרעות במזג (טמפרמנט), קשיים בתקשורת וקשיים חברתיים. אצל חולים מבוגרים יותר דווח על דיכאון והפרעות פסיכיאטריות אחרות. מתח שרירים נמוך (היפוטוניה), שנפוץ אצל החולים בשלב מוקדם בילדות, יכול להקשות על ההאכלה ולעכב את ההתפתחות המוטורית (תנועתית). כשהילדים גדלים, הם מתאפיינים לעיתים קרובות דווקא במתח שרירים מוגבר מהרגיל (היפרטוניה). החולים עשויים לעבור התקפים אפילפטיים, אך הם אינם נפוצים אצלם יותר מאשר באוכלוסייה הכללית. בדיקות דימות מוח אצל חולי תסמונת SLO יכולות להעלות ממצאים חריגים. לעיתים קרובות מופיעים מומים במבנים שעל קו האמצע במוח או סמוכים לקו האמצע. הפרעות בהתפתחות מערכת העצבים המרכזית כוללות: הפרעות ביצירת שכבת המיאלין, שהיא המעטפת המבודדת את סיבי העצב ומאפשרת העברה יעילה של מידע במערכת העצבים (Abnormalities of myelination); התרחבות חדרי המוח; בעיות ביצירה של כפיס המוח ו/או המוחון; תסמונת דנדי-וולקר, שהיא שילוב של מומים מולדים במוח, ביניהם חוסר מלא או חלקי של החלק האמצעי במוחון – ורמיס, הרמה של החלק המפריד בין המוח הגדול והקטן (טנטוריום) וחוסר חירור של Blake's Pouch, וכן וריאציות שונות של תסמונת זו; היפרדות לא שלמה של המוח לשתי אונות (Holoprosencephaly, מופיעה ב-5% מהמקרים). את ההשפעה של תסמונת SLO ניתן לזהות גם בעור של החולים. יש רגישות מוגברת לאור (פוטוסנסטיביות) ובמיוחד לקרינה על-סגולה מסוג A (UVA). הרגישות יכולה להיות חמורה ולעורר תגובה אפילו לחשיפה קצרה לשמש. רבים מהחולים לא יכולים לסבול חשיפה לשמש כלל ואילו אחרים יכולים לסבול תקופות זמן משתנות של חשיפה לשמש, כל עוד הם לבושים באופן מותאם ומשתמשים בקרם הגנה שמעניק הגנה מקרינת UVA ו-UVB. מומים באיברי המין מופיעים אצל חולי תסמונת SLO. לחולים קשים רבים שהגנום שלהם זכרי (46,XY) יש כשל קיצוני בהיווצרות איברי מין חיצוניים זכריים ולמעשה איברי המין החיצוניים שלהם נראים נקביים לגמרי (מכונה “sex reversal”). כחמישית עד רבע מהחולים שתוארו בספרות הרפואית הם חולים עם גנום זכרי ואיברי מין חיצוניים שנראים נקביים. כיוון שקל יותר לזהות מומים באיברי המין אצל זכרים, הסבירות להצליח לאבחן אצלם תסמונת SLO גבוהה מאשר בנקבות. אצל כ-50% מהחולים הזכרים מופיעים סדק בתחתית השופכה (hypospadias), מצב בו פתח השופכה ממוקם בתחתית הפין במקום בקצהו ו/או אשכים טמירים בשני הצדדים, שהם אשכים שלא ירדו למיקום התקין בשק האשכים. אצל חולות נקבות (מטען גנטי 46,XX) תועדו מקרים של רחם דו-קרני (במקום חלל אחד, הרחם מפוצל לשתי קרניים) ומצב שבו ישנה מחיצה המפרידה את תעלת הווגינה לשני חלקים (septate vagina). ממצאים אחרים במערכת המין של חולות נקבות כוללים: מצב שבו ישנו פתח משותף לווגינה ולשופכה אצל נקבות במקום פתחים נפרדים (Persistent urogenital sinus), איחוי של השפתיים הקטנות של הווגינה בחלקן האחורי ללא הגדלה של הדגדגן. כמו כן, זוהתה התבגרות מינית מוקדמת אצל חולות. אצל כרבע מהחולים בתסמונת SLO ישנם מומים בכליה. המומים הנפוצים ביותר הם תת-שגשוג (היפופלזיה) של הכליה או אי יצירה של הכליה כליל, ציסטות (שקי רקמה מלאי נוזל) בקליפת הכליה, מיימת בכליה (הצטברות נוזל והתנפחות של הכליות) ומומים מבניים במערכת צינורות איסוף השתן. חך שסוע מופיע ב-40% עד 50% מהמקרים ויכול להוביל לקשיים בהאכלה ולעיכוב גדילה. מומים בשיניים כוללים חסר שיניים (אוליגודונטיה) ועודף שיניים (פולידונטיה), חסר בהתפתחות של שכבת האמייל הקשה המכסה את השיניים, צפיפות שיניים, אי-יצירה של חלק מהשיניים, עקמומיות של סגר השיניים במבט מהצד (Curve of Spee) שהיא ניכרת במיוחד (עיקול של קשת השיניים) ורווחים רחבים בין השיניים החותכות. תווי הפנים האופייניים לחולי תסמונת SLO כוללים מצח צר, קפל עור בעפעף העליון שגורם למראה מלוכסן של העיניים (epicanthal folds), צניחת עפעפיים, אף קצר עם נחיריים שפתחיהם מסובבים קדימה במקום שיפנו מטה (anteverted nares), לסת תחתונה קצרה לצד רוחב לסת תקין, גידול שפיר של נימי הדם (nevus simplex) המופיע מעל שורש האף (מעל חלקו העליון של האף) וממשיך למרכז המצח. האוזניים ממוקמות בגובה נמוך מהרגיל ומסובבות לאחור, אך יתר המאפיינים של האוזניים יכולים להיות תקינים. הצוואר לעיתים קרובות קצר עם עור עודף בעורף. על אף שהשינויים בתווי הפנים יכולים להיות קלים אצל חלק מהחולים, הם ניתנים לזיהוי בבדיקה אובייקטיבית אפילו בחולים הקלים ביותר. מידת החומרה של השינויים בפנים נמצאה כתואמת למידת החומרה של השינויים הפיזיים והביוכימיים האחרים אצל החולים. לתסמונת SLO יכולים להיות ביטויים קליניים גם בעיניים. קטרקט מולד (עכירות בעדשת העין) נמצא בכחמישית מהחולים וישנם גם מקרים שבהם קטרקט מתפתח לפתע אצל החולה. השפעות נוספות על העיניים כוללות: צניחת עפעפיים, פזילה, ניוון (אטרופיה) של עצב הראייה ותת-שגשוג (היפופלזיה) של עצב הראייה. מומים לבביים נמצאים אצל עד 50% מהחולים. המומים השכיחים במיוחד כוללים מומים מולדים בחיבור בין העליות לחדרים (atrioventricular canal defects) ואופן חיבור חריג של ורידי הריאה ללב (anomalous pulmonary venous return). דווח גם על מקרים של היצרות עורק הריאה. בעיות נשימה יכולות להתרחש הן בעקבות מומי לב מולדים והן בעקבות מומים מולדים במערכת הנשימה, למשל בקנה הנשימה או בתיבת הקול (לרינקס). חלוקה לא תקינה של הריאה לאונות ותת-שגשוג (היפופלזיה) של הריאה נפוצים אצל חולים עם מחלה חמורה יותר. תכיפות גבוהה יותר של זיהומים בדרכי האוויר העליונות ו/או התחתונות, מופיעה אצל החולים במיוחד בינקות ובשנים הראשונות של הילדות. הממצא השכיח ביותר במערכת השריר והשלד הוא אי-הפרדה (סינדקטיליה) בבהונות 2 ו-3 בכף הרגל בצורת Y (החיבור בין האצבעות הוא בבסיסן וישנה הפרדה בסופן). תוספת אצבע לאחר זרת כף הרגל (Postaxial polydactyly) מופיעה ברבע עד מחצית מהחולים. לחלק מהחולים הקשים יותר יש תוספת אצבע לאחר הזרת גם בכף היד בשני הצדדים. סימנים פחות שכיחים אצל החולים כוללים: תת-שגשוג (היפופלזיה) של האגודלים ושל גבעת האגודל (thenar hypoplasia). לאצבע המורה יש לעיתים קרובות צורת זיג-זג בעקבות סידור לא מיושר של עצמות האצבעות (גלילים). ממצאים לא שכיחים נוספים הם עיקום של אצבע לאחד הצדדים (clinodactyly), אצבעות פטישון (מצב שבו הבהונות האמצעיות בכף הרגל מתעקמות במפרק האמצעי) וכיפוף לכיוון גב כף הרגל של הבוהן (dorsiflexed halluces). אצל מרבית התינוקות והילדים עם תסמונת SLO דווח על דלקות חוזרות של האוזן התיכונה וירידת שמיעה הולכתית, כלומר ירידת שמיעה שנגרמת מבעיה במעבר הקול דרך האוזן החיצונית והתיכונה. לחולים יש לעיתים בעיות אנדוקריניות. מכיוון שיצירת כולסטרול בתסמונת נפגעת וכולסטרול משמש ליצירת הורמונים סטרואידים (ביניהם קורטיזול, אלדוסטרון וטסטוסטרון), המחלה יכולה לגרום למגוון בעיות אנדוקריניות להתפתח כמו בעיות באלקטרוליטים, רמת סוכר נמוכה בדם (היפוגליקמיה) ולחץ דם גבוה. תת-תפקוד של בלוטת יותרת הכליה אצל החולים עשוי להוביל להפרעות אלקטרוליטיות חמורות. אצל חולים זכרים עם תצורה חמורה של המחלה זוהו רמות נמוכות של טסטוסטרון בסרום. ניתן לזהות תוצאות חריגות בבדיקות ביוכימיות של החולים. חוקרים מתקשים למצוא קשר ישיר בין ריכוזים בסרום של כולסטרול והביטוי הקליני של המחלה, אבל כן נמצא קשר הפוך בין רמת הכולסטרול ומספר וחומרת המומים המולדים, כלומר שככל שרמות הכולסטרול נמוכות יותר מספר וחומרת המומים עולים. תמותה גבוהה במיוחד נרשמה אצל החולים עם רמות הכולסטרול הנמוכות ביותר (כ-10 מ״ג לד״ל דם).