פרטי המחלה KCNB1 Encephalopathy

KCNB1 Encephalopathy היא פגיעה מוחית (אנצפלופתיה) שנגרמת משינוי גנטי (וריאנט מחולל מחלה) באחד משני העותקים של הגן KCNB1. גן זה מכיל את הקוד ליצירת תת-יחידה של תעלות אשלגן מסוג Kv2.1, שלהן תפקיד חשוב במערכת העצבים המרכזית (ביכולת של תאי עצב ליצור ולהעביר אות חשמלי). המחלה מתאפיינת בהופעת מגוון סוגים של התקפים אפילפטיים בשלהי תקופת הינקות או בשנים הראשונות לחיים. הילדים החולים מתמודדים עם עיכוב התפתחותי ומוגבלות שכלית, כישורי שפה לקויים ובעיות התנהגות. זוהה אצלם עיכוב בהשגה של אבני דרך התפתחותיות כמו ישיבה, זחילה והליכה. מתח שרירים נמוך (היפוטוניה) אצל חלק מהחולים עשוי לתרום לעיכוב זה. מרבית החולים רוכשים לבסוף הליכה עצמאית, אך חלק זקוקים לסיוע. סוגי ההתקפים האפילפטיים העיקריים אצל החולים הם: עוויתות שרירים בלתי נשלטות (myoclonic seizures), נוקשות שרירים בלתי נשלטת (tonic seizures), אובדן הכרה המלווה בנוקשות שרירים ופרכוסים (tonic-clonic seizures), התקפים פתאומיים של מתח שרירים נמוך (atonic seizures), נפילות פתאומיות (drop attacks) או אובדן הכרה חלקי או מלא (absence seizures). בדיקת פעילות חשמלית של המוח (EEG) מראה אצל החולים האפילפטיים פעילות חשמלית שאופיינית לאפילפסיה במספר מוקדים במוח (multifocal epileptic discharges). יכול להופיע דפוס של פעילות חשמלית שבו ישנם גלים איטיים בעלי משרעת גבוהה וברקע spikes חריגים (spike הוא פרץ מהיר וחד של פעילות חשמלית, גל הוא דפוס איטי יותר והשילוב של שניהם אופייני לאפילפסיה). עם זאת, דווח על מספר מקרים של עיכוב התפתחותי ללא התקפים אפילפטיים בקרב החולים. לכן, על אף שהמחלה כונתה בעבר אנצפלופתיה התפתחותית ואפילפטית 26 (DEE26) ונחשבה למחלה שבה ההתקפים האפילפטיים הם חלק בלתי נפרד מהפגיעה המוחית והעיכוב ההתפתחותי, אין זה תמיד כך וניתן כיום להתייחס למחלה בשם הרחב יותר KCNB1 Encephalopathy. גם אצל חולים ללא התקפים אפילפטיים זוהתה פעילות חשמלית חריגה במוח בבדיקת EEG, בדפוס של גלים ו-spikes מתמשכים במהלך שינה עמוקה (slow-wave sleep). בחלק מהמקרים, מדווח על בעיות שינה, ראייה (דווח על פזילה ולקות ראייה קורטיקלית), עיכול, או הפרעות תנועה אצל החולים. מחקר משנת 2020 (Bar et al) סקר 36 חולים עם וריאנט בגן KCNB1 וחשף כי ישנה קשת רחבה ומגוונת של ביטויי מחלה אפשריים. במחקר השתתפו חולים בגילים 1.6 חודשים עד 34 שנים. ההיריון והלידה עברו באופן תקין ב-32 מתוך 36 מקרים (89%), 2 עברו ניתוח חירום קיסרי בשל ירידה בדופק העובר, אם אחת דיווחה על ירידה בתנועות העובר ברחם ואם אחרת חשדה בהתקפים אפילפטיים של העובר בתוך הרחם. לכל החולים שנבדקו היה עיכוב התפתחותי והוא זוהה בשנה הראשונה לחיים אצל 89% מהם. המוגבלות השכלית הוגדרה קלה ב-14% מהמקרים, בינונית ב-28% מהמקרים, קשה ב-53% מהמקרים ועמוקה (הרמה החמורה ביותר) ב-6% מהמקרים. 52% מהחולים מעל גיל שלוש שנים לא השתמשו במילים, 27% השתמשו במספר מילים ורק 21% הצליחו להרכיב משפטים קצרים. איבוד של היכולת לתכנן תנועה רצונית בפנים ובמבנים הקשורים לפה, ללשון, ללוע ולמנגנון הלעיסה (orofacial apraxia) הופיע ב-6% מהמקרים (שני מקרים). בעיות התנהגות והפרעות פסיכיאטריות דווחו ב-82% מהמקרים, כולל מאפיינים של הפרעה על הקשת האוטיסטית ב-53% מהמקרים. מאפיין בולט של הפרעה על הקשת האוטיסטית הוא תנועות סטריאוטיפיות, שהן תנועות חזרתיות (כמו למשל נפנוף ידיים חוזר, נדנוד של הגוף ועוד). תוקפנות בלתי נשלטת זוהתה ב-32% מהמקרים ואימפולסיביות או הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות (ADHD) ב-38% מהם. משפחות החולים דיווחו על הפרעות שינה ב-33% מהמקרים, בעיקר התעוררויות תכופות במהלך הלילה. בדיקה במעבדת שינה (פולסיומנוגרפיה) דווחה בשני מקרים. במקרה הראשון, זוהו בבדיקה פאראסומניה, שהיא הופעה של התנהגויות מפריעות במהלך השינה (כמו הליכה, דיבור ועוד) והתקפים אפילפטיים שמערבים אזורים בקליפת המוח של האונה הקדמית הקשורים לשליטה בתנועה (frontal motor seizures). במקרה השני, זוהה דום נשימה מרכזי בשינה, שהוא מצב בו ישנה הפרעה לנשימה בעקבות בעיה בשליטה העצבית על שרירי הנשימה (דרך מרכז בקרת הנשימה במוח). מרבית החולים (83%) מעל גיל שנתיים רכשו הליכה עצמאית והם הגיעו לאבן דרך התפתחותית זו בגיל חציוני של שנתיים (הטווח הכולל היה 16 עד 54 חודשים). לחולים בוצעה בדיקה גופנית, שהעלתה כי 53% מהם סובלים בינקות ממתח שרירים נמוך בדרגות חומרה משתנות. גמישות יתר במפרקים (Hyperlaxity) ואטקסיה (חוסר שיווי משקל וקואורדינציה שמקורם נוירולוגי והם גורמים לתנועה מגושמת של הגפיים) זוהו כל אחד ב-22% מהחולים. כל אחד מביטויי המחלה הבאים זוהה ב-17% מהחולים: סימנים פירמידליים, שהם סימנים המעידים על פגיעה במסלולים המרכזיים של מערכת העצבים המוטורית – המערכת השולטת בתנועות הרצוניות ובפיתוח כוח בשרירי הגוף; דיסטוניה, שבה מתרחשות התכווצויות לא רצוניות של קבוצה או קבוצות שרירים; ושילוב של הפרעות שבהן מתרחשות תנועות גוף לא רצוניות וחסרות מטרה (choreoathetosis) - מחולית (כוריאה), שהיא הפרעה במסגרתה התנועות הלא רצוניות חדות ומהירות ואתטוזיס, שבה התנועות הלא רצוניות איטיות. היקף הראש התגלה כתקין בכל הנבדקים מלבד שלושה, שאצלם זוהתה מיקרוצפליה (זעירות ראש) נרכשת, כלומר שהתפתחה לאחר הלידה (היקף ראשם היה קטן ב-2 עד 3 סטיות תקן מהממוצע). אצל שניים מהחולים נדרשה הכנסה של צינור הזנה קיבתי. נבדקה במחקר (Bar et al) גם האפשרות שישנם שינויים במבני הגוף (מאפיינים דיסמורפיים) שאופייניים למחלה. זוהו בעיקר סימנים קלים אצל 14 מהחולים, ביניהם עיניים שקועות ב-13 מקרים והגדלה של השיניים החותכות האמצעיות ביותר ב-6 מקרים. מאפיינים דיסמורפיים בולטים יותר זוהו במקרה אחד, מדובר בחולה המבוגר ביותר שנבדק (בן 34 שנים) ומיעוט הנתונים הקיימים לא מאפשר לדעת האם משמעות הדבר היא שיש התפתחות כלשהי של המאפיינים הדיסמורפיים לאורך החיים. אפילפסיה זוהתה ב-83% מהמקרים של KCNB1 Encephalopathy. הגיל החציוני להופעת ההתקפים האפילפטיים היה 17 חודשים (הטווח הכולל היה מגיל 10 ימים ועד לגיל 25 שנים). עיכוב שכלי התפתחותי קדם להופעת האפילפסיה אצל כל אותם חולים. אצל 56% מהחולים המחלה הוגדרה כאנצפלופתיה התפתחותית ואפילפטית (DEE) ואילו אצל 44% מהחולים היא הוגדרה כאנצפלופתיה התפתחותית (DE) שכן האפילפסיה הייתה פחות פעילה (או שנעדרה כליל). גם אם החלו התקפים אצל חולי DE הם הופיעו בדרך כלל מאוחר יחסית בחיים ולא הובילו כשלעצמם לעיכוב התפתחותי. בקבוצת החולים עם DEE הגיל החציוני להופעת התקפים אפילפטיים היה מוקדם יחסית - 10 חודשים (טווח של 10 ימים עד 3.5 שנים). 11 מ-20 חולים בקבוצה זו חוו האטה או עצירה בהתפתחות לאחר תחילת ההתקפים ו-9 סבלו מרגרסיה. ההתקף הראשון שהופיע ב-80% מהמקרים (16 מקרים) היה התקף כללי שמערב את שני חצאי המוח בו-זמנית (generalized seizure) והוא נחלק למספר תת-סוגים: עוויתות שרירים אפילפטיות (epileptic Spasms) ב-6 מקרים; נוקשות שרירים בלתי נשלטת (tonic seizures) או אובדן הכרה המלווה בנוקשות שרירים ופרכוסים (tonic-clonic seizures) ב-3 מקרים; התקפים לא טיפוסיים של אובדן הכרה (atypical absences), כלומר התקפים שבהם הירידה בהכרה וההתאוששות איטיים יותר מאשר בהתקף ניתוק טיפוסי, ב-3 מקרים; עוויתות שרירים בלתי נשלטות שהן מאוד מהירות, פתאומיות וחדות (myoclonic seizures) ב-2 מקרים; והתקף פתאומי של מתח שרירים נמוך (atonic seizures) במקרה אחד. עם התקדמות הגיל מרבית החולים פיתחו כמה סוגים שונים של התקפים, כך של-75% היו יותר משני סוגים של התקפים אפילפטיים ול-60% היו יותר מ-3 סוגים. החוקרים הצליחו לסווג רק רבע מהחולים לאחת התסמונות האפילפטיות המוכרות (infantile spasms ב-3 מקרים ותסמונת Lennox-Gastaut ב-2 מקרים). לכל יתר החולים עם DEE היה דפוס פעילות חשמלי מוחי שכולל פעילות אפילפטית במספר מוקדים לעיתים תכופות (frequent multifocal epileptiform activity) בבדיקת EEG. המחקר (Bar et al) כלל מעקב רפואי אחר המשתתפים ובעת הבדיקה החוזרת הגיל החציוני של החולים עם DEE היה 9 שנים (טווח של 19 חודשים עד 34 שנים). אצל 70% מהחולים (14 חולים) האפילפסיה הייתה עמידה לתרופות, ל-8 מתוכם היה התקף אפילפטי מדי יום, ל-4 מדי שבוע ולשניים מדי חודש. שני חולים עם infantile spasms הגיעו להפוגה באפילפסיה (רמיסיה) בגילים 8 ו-14 חודשים. קבוצת החולים עם DE (פגיעה מוחית התפתחותית שאינה מוגדרת כאפילפטית), היו 10 עם אפילפסיה פחות פעילה ו-6 ללא אפילפסיה כלל. אצל מי שהייתה להם אפילפסיה בקבוצה זו, ההתקף הראשון הופיע בגיל חציוני של 5 שנים (טווח של 18 חודשים עד 25 שנים), מאוחר משמעותית מאצל חולי DEE. אותם 10 חולים התחלקו לתת-הקבוצות הבאות: 3 חולים עם התקפים כלליים שמערבים את שני חצאי המוח בו-זמנית (generalized seizure), 3 חולים עם התקפים מוקדיים (שמקורם באזור אחד במוח), חולה אחד עם שילוב של התקפים כלליים ומוקדיים ו-3 חולים עם התקפים מוטוריים בודדים (התקפים המשפיעים על השרירים) וללא צורך בתרופות אנטי-אפילפטיות. האפילפסיה נכנסה להפוגה (רמיסיה) אצל שלושה חולים בגילים 16 חודשים, 6 שנים ו-12 שנים. המוגבלות השכלית והפגיעה בכישורי השפה אצל חולים עם אנצפלופתיה התפתחותית ואפילפטית (DEE) היו חמורות יותר ביחס לחולים עם DE ואפילפסיה פחות פעילה. אצל 16 מ-20 חולים עם DEE זוהתה מוגבלות שכלית חמורה עד עמוקה, שיעור גבוה משמעותית ביחס ל-4 מתוך 10 חולים עם DE. בקרב חולים מעל גיל שלוש שנים, אי שימוש מוחלט במילים זוהה אצל 13 מ-17 חולים עם DEE ורק 3 מ-10 עם DE. עם זאת, לא נמצאו הבדלים בין קבוצות אלו בהליכה עצמאית והשפעות התנהגותיות ופסיכיאטריות של המחלה. מלבד הסקירה של 36 חולים חדשים, המחקר משנת 2020 (Bar et al) התייחס ל-37 חולים שתוארו בספרות הרפואית קודם לכן (73 חולים בסך הכל). בסקירה של כלל המקרים נמצא כי לכל החולים יש עיכוב התפתחותי, ל-67% יש מוגבלות שכלית עמוקה ול-56% יש מאפיינים של הפרעה על הקשת האוטיסטית. השפעות המחלה בטווח הארוך נבדקו גם כן במחקר (Bar et al), באמצעות סקירה של 22 חולים מעל גיל 12 (גיל חציוני 17). ככלל, התוצאות הקוגניטיביות, התנהגותיות ופסיכיאטריות של המחלה בטווח הארוך התגלו כקשות. עם זאת, דפוס האפילפסיה השתנה בין חולים שונים והיו מקרים של שיפור לצד מקרים של הידרדרות. ל-19 מתוך 22 הייתה אפילפסיה, ב-5 מקרים האפילפסיה החלה בינקות או בילדות המוקדמת ונכנסה לרמיסיה כך שהם הגיעו למצב שאין להם יותר התקפים בגיל חציוני של 11 שנים. ההפוגה באפילפסיה נמשכה שנתיים עד 24 שנים. אצל אותם חולים שהאפילפסיה שלהם נכנסה לרמיסיה הטיפול בתרופות אנטי-אפילפטיות הופסק בהדרגה. אצל שלושה חולים שנסקרו תדירות ההתקפים האפילפטיים ירדה עם הגיל ואילו ל-5 חולים עדיין היו התקפים יומיים או שבועיים בעת ביצוע המחקר (כאמור בגיל חציוני של 17 שנים). מתוך 5 החולים עם התקפים תכופים, שלושה פיתחו תסמונת Lennox-Gastaut ולשניים היה DEE שלא ניתן לסווג לתסמונת אפילפטית מסוימת. לנבדק אחד היו כמה התקפים ספורדיים בגיל 25 שלא טופלו. מבחינה שכלית התפתחותית, ל-17 מתוך 21 חולים שנבדקה אצלם ההשפעה ארוכת הטווח של המחלה היה עיכוב התפתחותי חמור. לשלושה נבדקים, שניים בני 12 ואחד בן 20, לא הייתה אפילפסיה והמוגבלות השכלית שלהם הייתה שונה בחומרתה בין קלה לחמורה. מתוך 18 חולים שנאסף מידע על כישורי השפה שלהם, 61% לא השתמשו במילים, 22% השתמשו במילים ורק שלושה (17%) השתמשו במשפטים קצרים. ל-84% מהחולים היו בעיות התנהגותיות ופסיכיאטריות (16 חולים מתוך 19). 7 חולים טופלו בתרופות אנטי-פסיכוטיות. לא נראה היה שישנה עלייה בתמותה אצל החולים. במחקר (Bar et al) דווח גם על התוצאות של בדיקות MRI שבוצעו לחולים. אצל 76% מהחולים בדיקת MRI מוח שבוצעה בגיל חציוני של 3 שנים הייתה תקינה ולא העלתה ממצאים חריגים. אצל חולה אחד עם DE והתקפים אפילפטיים מוקדיים זוהו שני אזורים שבהם קליפת המוח התפתחה באופן חריג (cortical dysplasia). אצל חולה אחר, ללא אפילפסיה, נמצאו גושים קטנים של תאי עצב לא מאורגנים לאורך דפנות החדרים הלטרליים במוח משני הצדדים (small bilateral periventricular heterotopia). אצל שלושה חולים זוהו ב-MRI ממצאים חריגים לא ספציפיים בקליפת המוח ובמבנים שמתחת לקליפת המוח וזוהה בהם ניוון ברמת חומרה בינונית (moderate atrophy). אצל חולה אחד עם DEE הניוון המוחי (אטרופיה) ככל הנראה הלך והחריף עם הזמן – בעוד שבגיל שנתיים וחצי בדיקת ה-MRI הייתה תקינה, אטרופיה בינונית הופיעה בבדיקה בגיל 7 שנים. אצל שלושה חולים נוספים עם ממצאים חריגים ב-MRI הממצאים כללו: אצל חולה אחד זוהה עיכוב בהתפתחות שכבת המיאלין, שמבודדת את תאי העצב ומאפשרת הולכה מהירה ויעילה בהם (הבדיקה בוצעה בגיל 3.5 שנים); אצל חולה אחד נקלטה היפראינטנסיות (אות חזק) ממסילה עצבית מסוימת בגזע המוח (central tegmental tract) בשני הצדדים ;ואצל הנבדק השלישי זוהה מקרה קל של ברכיצפליה (ראש קצר במידה לא פרופורציונלית, רוחב הגולגולת יותר מ-80% מאורכה). ישנו דיווח לפיו אצל חלק מהחולים יש QT מוארך באופן גבולי (התארכות של הזמן שלוקח לשריר של חדרי הלב להתכווץ ואז לעבור הרפייה) ו/או חריגויות במערכת העצבים האוטונומית (השולטת בפעולות לא מודעות בגוף), אך אלו לא תוארו היטב עדיין.