פרטי המחלה Coffin-Siris Syndrome

תסמונת Coffin-Siris (CSS) זוהתה לראשונה כחוסר או תת-התפתחות של האצבע החמישית בכף היד או הרגל (הזרת) או של הציפורן שלה. מאפיינים קלאסיים נוספים של התסמונת כוללים: שיעור יתר, לקות שכלית התפתחותית וכן אנומליות באיברים שונים. לחולים יש שינויים במבנה הפנים (מאפיינים דיסמורפיים), כמו שיער ראש דליל, תווי פנים גסים, גבות עבות עם ריסים ארוכים, גשר אף וקצה אף רחבים, נחיריים שמוסטים קדימה, כנפי אף עבות (החלק שסביב לנחיר) ופה רחב שבו החלק האדום של השפתיים (עליונות ותחתונות) עבה ומסובב כלפי חוץ. לאורך השנים התרחב טווח התסמינים הידועים כקשורים ל- CSS ובדיקות גנטיות מולקולריות מאפשרות לאבחן את התסמונת אצל אנשים שיש להם ביטוי פיזי קל יחסית שלה. עד היום נמצאו 14 גנים ששינוי בהם (וריאנט מחולל מחלה) גורם להתפתחות CSS. רבים מהגנים האלו קשורים לקומפלקס BAF, קבוצה של חלבונים שפועלים יחד ומשפיעים על האופן שבו הדנ״א ארוז בגרעין התא. הסברה היא שפעילותו של קומפלקס BAF נדרשת להפעלת גורם השעתוק SOX11, שהוא גורם מרכזי בהתפתחות מערכת העצבים ושאצל החולים הפעלה זו פגועה. מוגבלות שכלית קיימת ברוב המקרים והיא לרוב בדרגת חומרה בינונית עד חמורה (טווח IQ של 40 עד 69). עם זאת, ישנם דיווחים על חולים עם IQ גבוה יותר (עד 97). מידת המוגבלות השכלית והעיכוב ההתפתחותי עשויים להיות תלויים בזהות הגן שמעורב במחלה (מבין הגנים השונים שקשורים לתסמונת CSS) וכן למידת החומרה של בעיות רפואיות אחרות אצל החולים. לדוגמה, חולים עם וריאנט מחולל מחלה בגן ARID2 נוטים לפתח מוגבלות שכלית קלה עד בינונית. במחקר שבדק 35 מבוגרים עם CSS נמצא כי רק לאחד מהם אין מוגבלות שכלית. בממוצע, ילדים עם CSS לומדים לשבת בגיל 12 חודשים, ללכת בגיל 30 חודשים ולומר מילים ראשונות בגיל 24 חודשים. יכולת הדיבור של החולים פגועה יותר מכושר הבנת השפה שלהם. כ-12% מהחולים כלל אינם מדברים (בגיל חציוני של 10 שנים). בשנת 2022 התפרסמה סקירה (Vasko & Schrier Vergano) העוסקת ברכישת שפה אצל חולי CSS והיא מצאה כי רכישת השפה הייתה תקינה ב-26% מהמקרים (החלו לומר מילים ראשונות עד גיל 18 חודשים), עיכוב התפתחות קל הופיע בפחות מ-1% מהמקרים (התחלת דיבור בגיל 19 עד 21 חודשים), עיכוב התפתחותי בינוני הופיע ב-13% מהמקרים (התחלת דיבור בגיל 22 עד 25 חודשים) ועיכוב התפתחותי חמור הופיע ב-50% מהמקרים (התחלת דיבור לאחר גיל 25 חודשים). מתח שרירים נמוך (היפוטוניה) ניכר בדרך כלל כבר בינקות ונמשך לאורך החיים, אם כי בחלק מהמקרים חל שיפור עם הגיל והטיפול בבעיה. קשיי האכלה בינקות יכולים לנבוע מרתיעה של התינוקות מהכנסת דברים לפה (oral aversion) והם יכולים להופיע בהיעדר בעיות מבניות כלשהן במערכת העיכול. כ-25% עד 50% מהחולים נעזרו בצינור האכלה וחלקם הצליחו להיגמל ממנו. התקפים אפילפטיים וטיקים זוהו אצל חולי CSS. שכיחות ההתקפים האפילפטיים הייתה שונה במדגמים שונים של חולים שנחקרו, אך היא עשויה להגיע עד כ-38% מהחולים. דווח על מגוון סוגים של התקפים אצל החולים. לא נמצא גיל אופייני להופעת התקפים או טיקים והם אף יכולים להופיע במהלך גיל ההתבגרות או לאחר ההתבגרות המינית. מרבית החולים עם התקפים אפילפטיים מגיבים לטיפול בתרופות אנטי-אפילפטיות רגילות. הפרעה על הקשת האוטיסטית זוהתה בעד 44% מהחולים, אך ייתכן שזו הערכת חסר של השכיחות האמיתית, בשל ההבדלים בגיל בין המדגמים שנחקרו ומוגבלות הבדיקות וההערכות שבוצעו. הפרעות התנהגות ששכיחות אצל החולים כוללות: היפראקטיביות (בכ-10% מהמקרים), תוקפנות (כ-10%) והפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות (ADHD, ב-25% מהמקרים). הפרעות שינה לא נדירות בקרב החולים, אך לא ידועה השכיחות של מצבים ספציפיים כמו נרקולפסיה (התקפי הירדמות במהלך היום) ותסמונת הרגליים חסרות המנוחה (צורך עז להזיז את הרגליים המפריע לשינה). משפחות רבות של חולים מדווחות על הפרעות שינה, במיוחד אצל חולי CSS עם הפרעה על הקשת האוטיסטית. CSS משפיעה גם על מערכת השלד. המאפיין הקליני הבולט ביותר במערכת זו הוא ציפורניים קטנות באצבע החמישית (הזרת) של היד או הרגל והוא זוהה בכ-40% מהחולים. לחולים יכולה להיות אי-התפתחות (אפלזיה) או תת-התפתחות (היפופלזיה) של העצם בקצה האצבע (עצם הגליל המרוחק) או של הציפורן, שמופיעה בדרך כלל בזרת היד אך יכולה להופיע גם באצבעות אחרות בכף היד. בהונות הרגליים עשויות להיות פגועות גם כן והפגיעה שם נוטה לערב מספר בהונות. יש לזכור כי עם התקדמות יכולות האבחון מזוהים עוד חולי CSS שאין להם את הפגיעה הקלאסית באצבעות. סימנים קליניים נוספים במערכת השלד כוללים: רפיון מפרקים (ב-66% מהמקרים) ואצל חלק מהחולים יש נטייה מוגברת לפריקות ברך חלקיות (knee subluxations), שהן תזוזה קצרת מועד של פיקת הברך ממקומה הרגיל; עקמת (30% עד 40%), שמקורה בבעיית עצב-שריר, כלומר התעקמות של עמוד השדרה הצידה בעקבות הפרעה להפעלה העצבית של השרירים; עיכוב בהתפתחות השלד שמתבטא באיחור בהתקדמות גיל העצמות (40%); ועיקום של האצבע החמישית (clinodactyly). שיעור יתר מופיע אצל 95% מהחולים ועשוי להיות באזורים שבהם אין בדרך כלל שיער באנשים מאותו מוצא אתני (למשל בגב ובכתפיים). מאפיינים נוספים בעור ובשיער כוללים: קו שיער קדמי נמוך מהרגיל ב-75% מהמקרים (זהו הקו שמגדיר את המצח מלמעלה ומהצדדים); שיער ראש דליל (60%), במיוחד באזור הרקות; שיער שמופיע אצל ילדים חולים בגיל מתאים, אך הוא דק מאוד; ומקרים של בקע (ב-10% מהחולים). הגובה והמשקל של החולים הוא מתחת לאחוזון 50 ברוב המקרים ומתחת לאחוזון 5 ב-20%-35% מהחולים. במחקר שבדק 35 מבוגרים חולי CSS נמצא כי ל-19 מהם הייתה השמנת יתר. ישנו כאמור עיכוב בהתפתחות העצמות אצל החולים ולכן גיל העצמות שלהם מאחר בשנתיים עד שלוש שנים ביחס לגיל הכרונולוגי. בקיעת שיני החלב ושיני הבשר מתעכבת בכ־40% מהחולים. בנוסף, 15% עד 45% מהחולים סובלים מירידה בשמיעה. ליקוי זה קשור בדרך כלל לזיהומים חוזרים בדרכי הנשימה העליונות. דווח על סוגים שונים של איבוד שמיעה אצל החולים. איבוד השמיעה עשוי להיות תחושתי-עצבי, כלומר בשל בעיה באוזן הפנימית או בעצב השמיעה ושיווי המשקל. לחלופין, הוא עשוי לנבוע מבעיה בהעברת גלי הקול, כלומר בעיה באוזן החיצונית, עור התוף או האוזן התיכונה. בעיה בהעברת גלי הקול היא שכיחה יותר ונובעת מזיהומים תכופים או ממבנה תעלת שמע שהוא צר מהרגיל אצל החולים. מעטים בלבד מבין החולים עם ירידה בשמיעה נזקקים למכשירי שמיעה. בעיות במערכת הראייה והעיניים כוללות: צניחת עפעפיים (ב-50% מהחולים), פזילה (50%) ו/או קוצר ראייה (20%). במחקר אחד שבדק 35 חולים מבוגרים, נמצאו בעיות בעיניים אצל 29 מהם. זיהומים תכופים מהרגיל שמופיעים אצל החולים לא תוארו לעומק עד כה במחקרים, אך התסמינים שלהם מתאימים לזיהומים ויראליים של דרכי הנשימה העליונות. לחלק מהחולים בוצעו בדיקות של מערכת החיסון בחיפוש אחר חסר חיסוני, אך לא נמצא דפוס אחיד של פגיעה בחסינות התאית (בתגובה החיסונית שבה מעורבים תאים בולענים ותאי T). ייתכן שריבוי הזיהומים נובע ממתח השרירים הנמוך (היפוטוניה) וקושי לפנות הפרשות ממערכת הנשימה. מומי לב זוהו בכשליש מהחולים והם כוללים: פגם במחיצה הבין-חדרית, שהוא חור במחיצה המפרידה בין החדר הימני בלב שבו הדם עני בחמצן לחדר השמאלי בלב שבו הדם עשיר בחמצן; פגם במחיצה הבין-עלייתית, שמפרידה בין עלייה שמאל ועליה ימין בלב; טטרלוגיה ע״ש פלאו, שהיא שילוב של כמה מומים – פגם במחיצה הבין-חדרית, מסתם צר מדי בין הלב לריאות (היצרות מסתם ריאתי), חדר ימין בעל קירות עבים ואבי עורקים שזז ממקומו הרגיל (overriding aorta); וצינור עורקי פתוח, מצב שבו דם ממשיך לעבור בצינור העורקי בין עורק הריאה ואבי העורקים לאחר הלידה במקום שצינור זה ייסגר. אצל החולים יכולות להופיע גם בעיות בכליות ובמערכות המין והשתן, ביניהן אשכים טמירים (הפגיעה השכיחה ביותר במערכות המין והשתן אצל זכרים עם CSS), כליית פרסה (במקום ששתי הכליות יהיו נפרדות ישנו איחוי לא תקין בבסיסן התחתון), סדק בתחתית השופכה (hypospadias), שהוא מצב בו פתח השופכה ממוקדם בחלקו התחתון של הפין במקום בקצהו ובעיות אחרות. בדיקת דימות מוח של החולים יכולה לזהות מומים בהתפתחות המוח, ביניהם: תסמונת דנדי-ווקר, שבה לא מושלמת ההתפתחות של החלק המרכזי של המוחון המחבר בין ההמיספרות שלו (vermis) וכן החדר הרביעי במוח, כמו גם הגומה האחורית, מתמלאים בנוזל מוחי-שדרתי ונראים מוגדלים; פגיעה בדפוס הקיפולים המורכב של המוח שמתבטאת במספר קיפולים נמוך מהרגיל וביניהם חריצים רדודים מהרגיל (gyral simplification); ואי-יצירה של כפיס המוח, שהוא צבר של סיבי עצבים המחברים בין שתי ההמיספרות של המוח הגדול. נמצא קשר בין וריאנטים מחוללי מחלה בחלק מהגנים שקשורים ל-CSS לבין התפתחות של גידולים. עם זאת, חסר עדיין מידע לגבי הסיכון לגידולים אצל חולים אלו. במחקר שבדק 35 מבוגרים חולים, לאף אחד מהם לא היה גידול סרטני. אצל החולים מומלץ לבצע מעקב לגילוי מוקדם של הפטובלסטומה (סוג של גידול סרטני בכבד) ומעבר לכך אין כיום עוד המלצות למעקב אחר התפתחות גידולים. וריאנטים מחוללי מחלה בגן ARID1A נמצאו כקשורים למספר מקרים של סרטן הפטובלסטומה והשכיחות של גידול זה אצל אותם חולים מוערכת בכ-3.6%. על פי ההגדרות בארה״ב, סיכון שגבוה מסף של 1% לפתח סרטן בקבוצת חולים מסוימת מצריך מעקב ולכן ניתן לשקול לבצע לחולים בכל שלושה חודשים בדיקה של רמת אלפא פטו-פרוטאין (AFP) בדם, שמשמשת כסמן להימצאות גידול סרטני. חולה אחד שהסיבה הגנטית למחלתו הייתה מחיקה של 14 גנים שונים (4.2 מיליון בסיסי דנ״א), ביניהם הגן ARID1B שאובדן שלו קשור ל-CSS, פיתח סרטן פפילרי בבלוטת התריס (papillary thyroid cance). עם זאת, ידועים חולים רבים יחסית עם וריאנט מחולל מחלה בגן ARID1B ללא סרטן בבלוטת התריס ולפיכך החוקרים שפרסמו מקרה זה מעריכים שלא סביר שיש קשר חזק בין שני הדברים. כמה מאמרים דיווחו על אותו חולה יחיד שיש לו CSS, שוואנומטוזיס (מצב שקשור להתפתחות גידולים של תאי שוואן) ווריאנט מחולל מחלה בגן SMARCB1. אין עדיין המלצות מסודרות בעניין, אך קלינאים המטפלים בחולים עם וריאנט מחולל מחלה בגן זה צריכים להיות מודעים לאפשרות שיופיעו גידולים שמקורם מתאי שוואן. אין מידע על תוחלת החיים של חולי CSS, בשל מחסור במחקרים שביצעו מעקב ארוך טווח. ישנו חולה אחד שחי עדיין בגיל 69 שנים, כך שהישרדות עד גיל מבוגר היא אפשרית. כמו כן, היה מחקר על 35 חולים מבוגרים בין גיל 18 ל-37 ומחקר על קבוצה גדולה של חולים מבוגרים בין גיל 18 ל-67. על אף שזה לא שכיח בקרב החולים, דווח על מקרים של ילדים שנפטרו בעקבות דלקת ריאות תשניקית, כלומר דלקת זיהומית בריאות עקב שאיפת מזון או שתייה למערכת הנשימה וכן על ילדים שנפטרו בעקבות התקפים אפילפטיים. חולים שזקוקים לפיום קנה או לתמיכה נשימתית עלולים להיות בסיכון גבוה יותר לתמותה בגיל צעיר. מאחר שמבוגרים רבים עם מוגבלויות לא עוברים בדיקות גנטיות מתקדמות, סביר להניח שישנם מקרים בהם המחלה לא מאובחנת. כך למשל, מחקרים רחבים על אנשים עם מוגבלות שכלית מצאו בחלק מהמקרים וריאנטים מחוללי מחלה בגן ARID1B הקשור ל-CSS.