פרטי המחלה Ataxia-Telangiectasia (A-T) אטקסיה טלנגיאקטזיה

אטקסיה טלנגיאקטזיה (A-T) היא מחלה ניוונית של המוח והמוחון. היא נגרמת משינוי גנטי (וריאנט) בגן ATM, שמקודד לחלבון המעורב במנגנון ההתמודדות עם נזקי דנ״א בתא. זוהי מחלה אוטוזומלית רצסיבית ולכן אדם מפתח אותה רק אם שני העותקים של הגן ATM אצלו מכילים וריאנט מחולל מחלה. ביטויה המרכזיים של A-T, שלפיהם נקבע שמה, הם אטקסיה – חוסר שיווי משקל וקואורדינציה שמקורם נוירולוגי והם גורמים לתנועה מגושמת של הגפיים – וטלנגיאקטזיות, שהן התרחבויות של כלי דם קטנים בלחמיות העיניים, אפרכסות האוזניים, בפנים ובצוואר. נהוג להבחין בין שני סוגים עיקריים של A-T: צורתה החמורה של המחלה המכונה A-T קלאסית וצורתה הקלה של המחלה שנקראת A-T וריאנטית. לצד זאת, חשוב לזכור שלמעשה ישנה קשת של ביטויי מחלה אפשריים ברמות חומרה משתנות. A-T קלאסית מתאפיינת בהופעת תסמינים נוירולוגיים בילדות שהולכים ומחמירים. תחילה, לאחר שהילד מתחיל לשבת וללכת מופיעה אטקסיה צרבלרית – אטקסיה בעקבות פגיעה במוחון. למוחון יש תפקיד מרכזי בקואורדינציה, תזמון, כוונון עדין ותיקון של תנועות הגוף. לאחר מכן, מתפתחת לרוב גם פגיעה במערכת העצבית האקסטרה-פירמידלית, שחשובה לתנועות לא רצוניות, שמירה על טונוס השרירים והיציבה. הפרעות תנועה אקסטרה-פירמידליות כוללות דיסטוניה (מתח שרירים לא תקין והתכווצויות לא רצוניות של השרירים) ורעד. אליה מצטרפת פגיעה בעצבים ההיקפיים (Peripheral sensorimotor neuropathy), שהיא שילוב של פגיעה בעצבים התחושתיים בגוף ובעור וחולשת שרירים בעקבות פגיעה בעצבים המוטוריים המפעילים אותם. תסמונת A-T מתאפיינת בחסר חיסוני שפוגע בנוגדנים (המיוצרים על ידי תאי B), בחסינות תאית (תגובה חיסונית באמצעות תאי T ותאים בולעניים) או בחסר חיסוני משולב (combined immune deficiency). מחלת ריאות אצל החולים נגרמת מזיהומים חוזרים, חסר חיסוני, אספירציות (שאיפה של מזון או שתייה אל קנה הנשימה), מחלת ריאות אינטרסטיציאלית (התפתחות צלקת בריאות) ומהפגיעה הנוירולוגית עצמה. חולי A-T קלאסית אף מצויים בסיכון מוגבר לגידולים סרטניים. מוגבלות שכלית אינה שכיחה בקרב חולי A-T, אך פגיעה במערכות עצביות ואזורים מוחיים שונים עלולה להיות מלווה בליקויים קוגניטיביים. לחולים רגישות מוגברת לקרינה מייננת (רנטגן וקרני גמא), שכן היא עלולה להזיק לדנ״א ומנגנון התיקון אצלם פגוע. טיפולים באמצעות קרינה מייננת עלולים להביא לתופעות לוואי חמורות אצל חולי A-T. תוחלת החיים של החולים קצרה משמעותית מהאוכלוסייה הכללית, עקב סרטן, מחלות ריאה וזיהומים. המהלך של מחלת A-T וריאנטית הוא מתון משמעותית. ייתכן שלחולים אלו כלל לא תהיה אטקסיה צרבלרית, אך הפרעות תנועה אקסטרה-פירמידליות הן שכיחות אצלם (דיסטוניה ורעד דיסטוני). לרוב החולים יש ביטויי מחלה של פגיעה בעצבים ההיקפיים התחושתיים והמוטוריים (axonal sensorimotor polyneuropathy). בניגוד למחלה הקלאסית, התפקוד החיסוני של חולים אלו הוא ככלל תקין, אין עלייה בזיהומים הנשימתיים ומחלת ריאות אינה ביטוי מרכזי של המחלה. ועדיין, הסיכון של חולי A-T וריאנטית לפתח סרטן מוגבר, בייחוד אצל חולות לפני גיל המעבר, שמצויות בסיכון מוגבר לפתח סרטן שד או סרטן במערכת הדם. מעבר לסקירה כללית זו, חלק מתסמיני המחלה תוארו באופן נרחב יותר במחקרים ובספרות הרפואית. הפגיעה הנוירולוגית בתינוקות עם A-T קלאסית מתבטאת באי יציבות בעת ישיבה או עמידה (אי יציבות תנוחתית). למרות שגיל התחלת ההליכה שלהם תקין, ההליכה שלהם לא משתפרת כמצופה והם מתנודדים. בשנים הראשונות למחלה נדמה לעיתים שהפגיעה בתנועה לא הולכת ומחריפה, שכן השגתן הטבעית של אבני דרך מוטוריות חדשות "מפצה" על ההידרדרות הכרוכה במחלה. ילדים חולים סובלים מפגיעה בשיווי המשקל בזמן הליכה ומתאפיינים בהליכה מהירה על בסיס רחב (רגליים מפושקות). הזרועות והידיים שלהם מקופלות לאחור, סימן אופייני של דיסטוניה (מתח שרירים לא מווסת). הפגיעה הנוירולוגית אצל מרבית הילדים עם A-T קלאסית מערבת כאמור את המערכת האקסטרה-פירמידלית ולפיכך מתאפיינים בדיסטוניה, תנועות לא רצוניות שמשלבות תנועות איטיות של עיקום או פיתול במפרק (אתטוזיס) ותנועות מהירות דמויות ריקוד שהן פתאומיות וקופצניות (כוריאה), טיקים מיוקלוניים (עוויתות לא רצוניות בשל כיווץ פתאומי של השריר) ורעד. בעשור השני או השלישי לחיים, החולים עלולים לפתח פרקינסוניזם, מקבץ של הפרעות תנועה שכוללות איטיות בתנועה, נוקשות שרירים, רעד, הליכה לא יציבה ומאפיינים נוספים שדומים לביטויים של מחלת פרקינסון. בסביבות גיל שמונה שנים, מופיעים אצל החולים סימנים קליניים של נוירופתיה פריפרית. זוהי פגיעה שהולכת ומתקדמת בעצבים ההיקפיים - תחושתיים ומוטוריים - וישנה ירידה או היעלמות כליל של רפלקסים גידיים עמוקים (כמו רפלקס הברך, רפלקס הקרסול, שריר הזרוע התלת-ראשי, שריר הזרוע הדו-ראשי ושריר הזרוע והחישור). אצל החולים מזוהות חולשת שרירים דיסטלית (בחלקי הגפיים הרחוקים ממרכז הגוף) ואטרופיה (ניוון) של אותם שרירים וכן ירידה ביכולת לחוש רטט. מאוחר יותר, בסביבות גיל 10, מרבית הילדים החולים ב-A-T קלאסית כבר זקוקים לכיסא גלגלים. עם התקדמות המחלה, מתפתחות אצל כל החולים הפרעות דיבור. למרות שהם סובלים מדיסארטריה, שהיא חוסר דיוק בהגייה הפוגע במובנות הדיבור, הם שומרים בדרך כלל על היכולת לתקשר באופן מילולי. הפרעת בליעה (דיספגיה), שנפוצה בקרב חולים מבוגרים צעירים, הופכת את האכילה למתסכלת ומעייפת. לכן, החולים ומטפליהם נוטים להפחית את כמות הארוחות, דבר שעלול להוביל לצריכה קלורית בלתי מספקת. חולי A-T קלאסית מתאפיינים באפראקסיה של העצב מניע העיניים, שהיא פגיעה בתנועות רצוניות או מכוונות מטרה של שרירי העיניים. ההפרעות כוללות: תנועות ריצוד של העיניים שמתרחשות כאשר מנסים לבהות הרחק ממרכז שדה הראייה (gaze-evoked nystagmus); מצב שבו תנועות מתואמות של העיניים להתמקדות בפריט מסוים בשדה הראייה (saccades) אינן מלאות והעיניים לא זזות מספיק על מנת למלא את תפקידן (hypometric saccades); תנועות לא רצוניות של העיניים שמפריעות להתמקד בפרט מסוים (saccadic intrusions); ליקויים באקומודציה, שהיא התאמת עדשת העין לראייה ממרחקים שונים; ליקויים בהתכנסות של שתי העיניים להביט בעצם קרוב (Convergence); והפרעות ברפלקס הווסטיבולו-אוקולרי – רפלקס שגורם לעיניים לנוע כאשר הראש זז, על מנת לשמור על יציבות התמונה שנקלטת ברשתית העין. הפרעות אלו הולכות ומחמירות עם הזמן. כתוצאה מהפרעות תנועה מורכבות בעיניים, החולים מתקשים למקד את המבט ועשויים בשל כך להתקשות בקריאה. מאפיין נוסף של A-T קלאסית הוא סיכון מוגבר (25%) להתפתחות גידולים סרטניים. הגיל הממוצע של החולים בעת האבחון בסרטן הוא 12.5. ילדים חולים נוטים לפתח גידולים סרטניים מסוג לימפומה, ביניהם לימפומה של תאי B שאינה הודג'קין, לימפומה מסוג הודג'קין ולוקמיות - בעיקר לוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL) של תאי T וכן T‐cell prolymphocytic leukemia. מבוגרים שחולים ב-A-T קלאסית נוטים לפתח לא רק סרטנים במערכת הדם, אלא גם גידולים מוצקים כמו סרטן שד, סרטן שחלות, סרטן קיבה, סרטן כבד, סרטן מסוג קרצינומה של הוושט, מלנומות, ליומיומות וסרקומות. המחקר על ההשפעות השכליות של A-T קלאסית הוא מוגבל. כאמור, מוגבלות שכלית אינה ממצא שכיח אצל החולים, אך דווחו מקרים של ליקויים בתפקודים קוגניטיביים שונים כמו: תפקודים שכליים, זיכרון לא-מילולי, חשיבה מופשטת מילולית, יכולת חישוב וכן פונקציות ניהוליות (תהליכי שליטה קוגניטיביים שמאפשרים לקבוע יעדים ולתכנן כיצד להשיג אותם). הסימנים הקוגניטיביים שזוהו בחולי A-T קלאסית חופפים לתסמונת CCAS שבה פגיעה במוחון גורמת לפגיעה קוגניטיבית. הופעת ההשפעות השכליות מתחילה בסוף העשור הראשון לחיים. הרמה והאופי של הכשל החיסוני משתנים מאוד בין חולה לחולה. אצל רוב החולים, הכשל החיסוני נותר יציב לאורך זמן ולא הולך ומחמיר. חסר חיסוני שקשור לנוגדנים (בעיה הומורלית) נגרם אצל החולים בשני מנגנונים. הראשון, הוא פגיעה ברקומבינציה של קולטני אנטיגנים, כלומר פגיעה בתהליך שבו נוצרים על תאים (לימפוציטים) במערכת החיסון קולטנים המזהים מגוון רחב של פתוגנים. השני, הוא פגיעה בתהליך שבו תאי B של מערכת החיסון מחליפים את סוג הנוגדנים שהם מייצרים, תהליך שנדרש למשל כדי לייצר זיכרון חיסוני נגד פתוגן מסוים שהגוף נלחם נגדו (Class-switch recombination). בסופו של דבר, שני אלו מובילים לכך שרפרטואר הנוגדנים שהגוף מייצר לא מספיק רחב ומגוון כדי לחסות את הפתוגנים שמסכנים אותו. החסרים שמאפיינים את החולים במיוחד הם חסר כולל בנוגדנים, חסר ספציפי בנוגדנים מסוג IgA וחסר בתת-סוגים מסוימים של IgG (בעיקר ב-IgG2 וב-IgG4). כ-10% מהאנשים עם חסר ב-IgA וב- IgG הם בעלי רמות תקינות או מוגברות של נוגדנים מסוג IgM (מצב שנקרא hyper IgM). עקב חומרת החסר החיסוני, תוחלת החיים של אנשים עם hyper IgM קצרה יותר מזו של חוליA-T קלאסית ללא מצב זה. סיבה שכיחה למוות אצל אותם חולים (עם חסר חיסוני ונטייה לזיהומים) היא כשל נשימתי. בעיה נוספת אצל החולים היא תגובה מופחתת של נוגדנים ספציפיים נגד סוכרים מורכבים (פוליסכרידים), שמרכיבים למשל את המעטפת החיצונית של חיידקים. זה מופיע בעיקר אצל חולים עם חסר משולב של IgA ו-IgG2. החסינות התאית אצל החולים, זו שמתווכת לא על ידי נוגדנים אלא על ידי תאי T של מערכת החיסון, פגועה לעיתים משום שישנה היפופלזיה של התימוס (תת-שגשוג, כשל בהתפתחותה איבר). תפקידו העיקרי של התימוס הוא בהבשלת תאי T והפגיעה בו גורמת לרמות נמוכות של תאי T משני הסוגים העיקריים (CD4+ ו-CD8+). על אף החסרים החיסוניים שתוארו, זיהומים חמורים מסוגים שונים לרוב לא שכיחים אצל החולים. עם זאת, זיהומים קלים בדרכי הנשימה העליונות שכיחים מאוד ועלולים להחמיר מחלת ריאה קיימת אם ישנה. זיהומים חוזרים בדרכי הנשימה העליונות יכולים להופיע אצל החולים בכל גיל, לעומת זיהומים בדרכי הנשימה התחתונות, השכיחים יותר בקרב מבוגרים חולים. נגיפים הם הגורם השכיח ביותר לזיהומים בדרכי הנשימה במהלך השנתיים הראשונות לחיים, הן בילדים בריאים באוכלוסייה הכללית והן בילדים עם A-T קלאסית. עם הגורמים לזיהומים בדרכי הנשימה אצל החולים נמנים: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumonia ו- Staphylococcus aureus בילדים שטרם מלאו להם 15 שנים. החיידק Pseudomonas aeruginosa נפוץ יותר במבוגרים עם מחלת A-T. מרבית החולים ב-A-T סובלים ממחלת ריאה והיא מהווה גורם תחלואה ותמותה משמעותי. זיהומים נשימתיים חוזרים עלולים להוביל לברונכיאקטזיות (התרחבויות קבועות של הסימפונות) ושינויים בקרום האדר העוטף את הריאות (פלאורה). מחלת ריאות אינטרסטיציאלית (הצטלקות של הריאות) מופיעה לרוב בגיל ההתבגרות ומתבטאת בשיעול יבש, קצב נשימה גבוה, רמת חמצן נמוכה בדם וקוצר נשימה (בהיעדר זיהום נגיפי או חיידקי). הפגיעה במערכת העצב-שריר וכן במערכת העצבים המרכזית עלולה להוביל להפרעת בליעה (דיספגיה), שמופיעה לרוב בעשור השני לחיים. אותה פגיעה גם יכולה לגרום לאספירציות כרוניות, מה שעלול להחמיר מחלת ריאות קיימת. עם ההתקדמות בגיל וההחמרה במצב הנוירולוגי, מחלת הריאות של החולים הולכת ומחמירה גם היא. הפרעות אנדוקריניות (במערכת ההפרשה הפנימית) אצל חולי A-T כוללות פגיעה בגדילה, תפקוד לקוי של האשכים והשחלות (גונדות) ותנגודת לאינסולין. רבים מהחולים מתאפיינים בהפרעה בצמיחה ליניארית (עלייה לינארית בגובה), בשל בעיות תזונתיות, זיהומים חוזרים וחסר בהורמון גדילה בדם. בנוסף, חוקרים סבורים כי מחלת A-T קשורה באופן ישיר לכשל גדילה, שניכר יותר בחולות נקבות מאשר בחולים. המחלה אף עשויה להשפיע על ההתבגרות המינית. אצל זכרים חולים רמות ההורמונים LH, FSH וטסטוסטרון לרוב תקינות, אך תוארו גם מקרים של כשל גונדות (כשל של האשכים) והפרעות ביצירת תאי הזרע. אצל חולותA-T מתבגרות, שכיחות רמות מוגברות של ההורמונים LH ו-FSH, דבר המצביע על כשל שחלתי. ההתבגרות המינית של חולות היא בטווח שבין היעדר מוחלט של התפתחות מינית לבין התפתחות מינית ומחזור תקינים. תנגודת לאינסולין, המופיעה אצל חלק מהחולים המבוגרים, מתבטאת לרוב ברמות סוכר גבוהות בדם (היפרגליקמיה), רמות אינסולין גבוהות בדם (היפראינסולינמיה) ותנגודת פריפרית לאינסולין. תנגודת לאינסולין היא מצב שבו תאי הגוף לא מגיבים באופן מלא לגירוי שאינסולין אחראי לו. הסוכרת של חולים אלו מלווה רק לעיתים נדירות בסוכר בשתן (glycosuria) או במצב של עלייה ניכרת בכמות גופי הקטו בדם (ketosis). תפקודי בלוטת התריס ובלוטת יותרת הכליה לרוב תקינים. טלנגיאקטזיות, התרחבויות של כלי דם קטנים בלחמיות העיניים, אפרכסות האוזניים, בפנים, בצוואר ובידיים, לא קיימות לרוב בראשית המחלה ומופיעות עד גיל 6. לאורך זמן, הן עלולות להופיע גם באיברים אחרים, כגון שלפוחית השתן, מערכת העיכול והמוח. טלנגיאקטזיות מוחיות לרוב אינן דורשות טיפול ואילו במקרה שהן מופיעות באיברים אחרים אין סטנדרט אחיד לטיפול בהן. ישנם מאפיינים נוספים למחלה כמו הזדקנות מוקדמת, רגישות לקרינה, גרנולומות עוריות, רמות גבוהות של אנזימי כבד בזרם הדם וכבד שומני. למרות שבני אותה משפחה שחולים ב-A-T עשויים להראות לעיתים שוני מסוים בסימנים הקליניים ובממצאי בדיקות המעבדה (כולל חסר חיסוני), ביטויי המחלה (הפנוטיפ) דומים לרוב בתוך אותה משפחה. תוחלת החיים של אנשים עם A-T קלאסית קצרה משמעותית מבאוכלוסייה הכללית, בשל סרטן, מחלת ריאה, וזיהומים. רוב החולים אינם שורדים מעבר לגיל 30. באנשים עם פנוטיפ hyper IgM של A-T קלאסית, הפרוגנוזה גרועה יותר בהשוואה ל-A-T קלאסית ללא סימן זה ורובם מתים לפני גיל 15 עקב כשל נשימתי. מחלת A-T וריאנטית יכולה להופיע מגיל ילדות ועד גיל בגרות. אצל רוב החולים ביטויי המחלה הנוירולוגיים הראשונים מופיעים עד גיל 10 שנים. כאמור, אצל חולים אלו לא חייבת להיות אטקסיה צרבלרית (cerebellar ataxia). אם התסמינים שלהם אכן מוגבלים לפגיעה במערכת האקסטרה-פירמידליות בלבד, הם נוטים למחלה בעלת מהלך קל יותר. תנועות לא רצוניות דמויות ריקוד (מחולית) ופרקינסוניזם נדירים במחלת A-T וריאנטית. מרבית החולים כן מתמודדים עם פגיעה בעצבים ההיקפיים(axonal sensorimotor polyneuropathy). לעיתים נדירות, לאנשים עם מחלה זו יש פגיעה בתאים בקרן הקדמית של חוט השדרה, שיכולה להופיע כתסמין ראשון או בהמשך מהלך המחלה. אפראקסיה של העצב מניע העיניים לא תמיד מופיעה אצל חולי A-T וריאנטית ולעיתים תנועות העיניים שלהם תקינות. עם זאת, ישנם מקרים שבהם מזוהים סימנים חריגים כמו: תנועות ריצוד של העיניים; מצב שבו תנועת העיניים במעקב אחר פריט מסוים בשדה הראייה היא מקוטעת או קופצנית (jerky ocular pursuit); ומצב שבו תנועות מתואמות של העיניים להתמקדות בפריט מסוים בשדה הראייה (saccades) אינן מלאות (hypometric saccades) או שהן דווקא מוגזמות (hypermetric saccades). ההידרדרות הנוירולוגית יכולה להביא לבעיות תזונתיות גם אצל חולי A-T וריאנטית. לאנשים עם תת-סוג זה של המחלה יש סיכון מוגבר לפתח סרטן (29.5%) וגם במקרה זה הסיכון מוגבר בייחד אצל נשים והן נוטות לפתח סרטן בשד או במערכת הדם. באשר להפרעות שכליות והתנהגותיות, אין מידע על בעיות כאלו בחולי A-T וריאנטית. בניגוד למחלה הקלאסית שמערבת לעיתים חסר חיסוני, אצל החולים במחלה הווריאנטית רמות הנוגדנים בדם ומספר תאי ה-T וה-B של מערכת החיסון תקינים בדרך כלל. זיהומים בדרכי הנשימה לא מופיעים אצלם בתדירות גבוהה יותר מאשר באוכלוסייה הכללית ומחלת ריאות אינה מאפיין עיקרי במחלה מתת-סוג זה. בדומה, הפרעות אנדוקריניות לא שכיחות יותר בחולים אלו מבאוכלוסייה הכללית. טלנגיאקטזיות דווחו אצל מרבית (55%) החולים עם A-T וריאנטית. בדומה למחלה הקלאסית, גם לחולים אלו יש רגישות מוגברת לקרינה מייננת וכן הם רגישים לתרופות שמחקות את ההתנהגות של קרינה וגורמות בעצמן נזק לדנ״א. החולים במחלה הווריאנטית חיים זמן ארוך יותר מהחולים במחלה הקלאסית, בין היתר בזכות הידרדרות נוירולוגית איטית יותר, היעדר מעורבות של מערכת הנשימה והמערכת החיסונית והופעת גידולים סרטניים בגיל מבוגר יותר. למרות שנשאים הטרוזיגוטים (אנשים שלהם עותק אחד של וריאנט מחולל מחלה בגן ATM ועותק שני תקין של הגן) לא נמצאים בסיכון לפתח מחלת A-T, הסיכון שלהם לפתח סרטן גבוה מבאוכלוסייה הכללית. בפרט, לנשאיות הטרוזיגוטיות שטרם מלאו להן 50 שנה יש סיכון מוגבר לפתח סרטן שד. בנוסף, ייתכן כי לנשאים יש סיכון מוגבר לפתח מחלות לב וכלי דם, סוכרת מסוג 2 ומחלות ניוון עצבי. עם זאת, אין עדיין די ראיות מחקריות בעניין ונדרשים מחקרים אפידמיולוגיים מקיפים של סוגייה זו.