נתונים נוספים
אבחנה
יש לחשוד בתסמונת VHL בנבדק עם או ללא היסטוריה משפחתית של התסמונת, שיש לו: המנגיובלסטומה של הרשתית, שהיא גידול שפיר בכלי הדם, בייחוד אם היא מופיעה בגיל צעיר; מספר המנגיובלסטומות של חוט השדרה והמוחון, או המנגיובלסטומה יחידה שמאובחנת עד גיל 50; פאוכרומוציטומה, כלומר גידול שפיר בבלוטת יותרת הכליה (אדרנל) שמפריש לדם רמות גבוהות של אדרנלין, נוראדרנלין ותוצרי פירוק שלהם, או פראגנגליומה, גידול זהה מחוץ לאדרנל; סרטן מסוג קרצינומה של תאי כליה (RCC) שמאובחן עד גיל 40; מספר רב של ציסטות (שקים מלאי נוזל) בכליות ובלבלב; מספר רב של גידולים נוירואנדוקריניים בלבלב, שהם גידולים שמקורם מתאים בלבלב המפרישים הורמונים בעקבות גירוי עצבי; גידולים בשק האנדולימפתי, שהוא חלק ממערכת שיווי המשקל באוזן; או, לעיתים רחוקות יותר, ציסטאדנומות בבלוטת יותרת האשך (papillary cystadenomas) בזכר ובשכבת הפריטונאום (צפק) המחוברת לרחם, לחצוצרות ולשחלות (broad ligament) בנקבה.
ניתן לאבחן את התסמונת באמצעות סימנים קליניים והיסטוריה משפחתית, בהתאם לקווים מנחים שפורסמו בהולנד (Wolters et al 2022) ובדנמרק (Binderup et al 2022). רשימת הסימנים המחשידים דומה בשתי המדינות, מלבד פראגנגליומה וריבוי ציסטות בכליות ובלבלב, שמופיעים רק בהנחיות ההולנדיות. על פי ההנחיות בשתי המדינות, אם ישנה היסטוריה משפחתית של קרוב מדרגה ראשונה או שנייה שאובחן בתסמונת VHL, מספיק ביטוי קליני אחד או גידול אחד שקשור לתסמונת כדי להגיע לאבחנה. כאשר אין היסטוריה משפחתית של התסמונת, ההנחיות ההולנדיות דורשות שניים או יותר ביטויים קליניים שקשורים ל-VHL. ההנחיות בדנמרק ספציפיות יותר באותו מקרה ודורשות שתי המנגיובלסטומות לפחות או המנגיובלסטומה אחת וביטוי קליני נוסף של VHL שאינו המנגיובלסטומה.
מלבד האבחנה הקלינית, ניתן להגיע לאבחנה גנטית מולקולרית באמצעות בדיקה גנטית שמזהה וריאנט מחולל מחלה באחד משני העותקים של הגן VHL. גישות שונות לביצוע בדיקה גנטית מולקולרית כוללות בדיקות ממוקדות (בדיקה הממוקדת בגן יחיד או פאנל רב-גני) ואפיון גנומי מקיף. בדיקה ממוקדת דורשת מהקלינאי לשער תחילה מהו הגן שבסבירות גבוהה מעורב בתסמונת ואין זה נדרש באפיון גנומי מקיף.
בדיקה הממוקדת בגן VHL מתחילה בריצוף הגן. חשוב לרצף את המקטעים בגן שמקודדים ליצירת חלבון וכן את אינטרון 1 (המקטע הראשון בגן שלא מקודד לחלבון) ומקטעים שסמוכים לגן ויכולים להכיל רצפי בקרה חשובים (flanking sequences). ריצוף מזהה כמה סוגים של וריאנטים גנטיים: מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה להחלפת חומצת אמינו ברצף של החלבון (missense), מקרים שבהם החלפת בסיס אחד בדנ"א הובילה ליצירת קודון עצירה באמצע הגן - מה שגורם להפסקת תרגום החלבון בטרם הושלם (nonsense), שינויים בגן הפוגעים בעיבוד של מולקולת הרנ"א המשועתקת מהגן (splice site variants) וכן מחיקות ותוספות קטנות ברצף הגן. יש לשים לב כי כתלות בשיטת הריצוף, ייתכן שלא יזוהו מחיקות של מקטע מקודד שלם מתוך הגן (אקסון יחיד), של כמה מקטעים מקודדים (כמה אקסונים) או מחיקות או הכפלות של הגן כולו. אם הריצוף לא מזהה וריאנט מחולל מחלה, ניתן לבצע אנליזת מחיקות והכפלות על מנת לזהות מחיקות גדולות של אקסון שלם מתוך הגן או מחיקה או הכפלה של הגן כולו.
אפשרות נוספת לבדיקה ממוקדת היא פאנל רב-גני, שהוא פאנל בדיקה הכולל מספר גנים המצויים באבחנה המבדלת של VHL. לבדיקה זו יש שני יתרונות בולטים. ראשית, יש סבירות גבוהה שהיא אכן תזהה את הגורם הגנטי לתסמונת מבין התסמונות המתאימות לסימנים. שנית, בניגוד לאפיון גנומי מקיף שמאתר אלפי שינויים הקיימים בדנ"א של כל אדם, בפאנל של מספר גנים נבחרים יש פחות ממצאים שמשמעותם לא מובנת או לא מסבירה את הסימנים הקליניים. השיטות שבהן נעשה שימוש בפאנל רב-גני כוללות ריצוף, אנליזת מחיקות או הכפלות של הגנים הנבדקים ו/או בדיקות נוספות שאינן כוללות ריצוף. יש לשים לב כי הרכב הפאנל ורגישות הבדיקות שמבוצעות לכל גן יכולים להשתנות ממעבדה למעבדה.
אפיון גנומי מקיף נעשה על ידי ריצוף אקסום (WES) או ריצוף גנום (WGS). ריצוף אקסום הוא השיטה בשימוש נרחב יותר מבין השתיים, במסגרתה מרצפים את כל חלקי הקוד הגנטי המקודדים לחלבונים. יש לשים לב, כי בתסמונת זו יש חשיבות לריצוף גם של מקטעים שאינם מקודדים ולא נכללים באקסום. ניתן לזהות כ-85% מהוריאנטים מחוללי המחלה הקשורים לתסמונת VHL בריצוף ואילו כ-10% מהם מזוהים באנליזת מחיקות והכפלות.
טיפול בשוטף
ישנם טיפולים ממוקדים שמכוונים למנגנון הספציפי של תסמונת VHL. פאזופאניב (Pazopanib) היא תרופה שמאושרת על ידי ה-FDA לטיפול בסרטן מתקדם מסוג קרצינומה של תאי כליה (RCC). במחקר קליני שלב 2, שכלל 31 נבדקים עם אבחנה גנטית מולקולרית או קלינית של VHL, נבדק טיפול בפאזופאניב במינון של 800 מ"ג דרך הפה למשך 24 שבועות (Giles & Gläsker 2018, Jonasch et al 2018). מתוך 31 המשתתפים, רק ארבעה לא קיבלו בתורשה וריאנט מחולל מחלה בגן VHL. שלושה עשר נבדקים (42%) הגיבו לטיפול, בהתאם לקריטריונים לתגובה לטיפול בגידולים מוצקים –RECIST. שיעור התגובה בכל מערכת בגוף היה כדלהלן: יותר ממחצית (52%) מגידולי הסרטן מסוג קרצינומה של תאי הכליה הגיבו לטיפול, כולל שני מקרים של תגובה מלאה (היעלמות הסימנים לסרטן בבדיקות); 53% מהנגעים בלבלב הראו תגובה חלקית או מלאה; ורק שני גידולים של המנגיובלסטומה מתוך 49 (כ-4%) הראו תגובה חלקית. נבדק אחד נפטר בעקבות דימום מהמנגיומה (גידול של כלי דם) במערכת העצבים המרכזית. התגובה לטיפול נצפתה רק בנבדקים עם וריאנט מחולל מחלה בגן VHL שעבר בתורשה. מסקנת המחקר הייתה כי ניתן לשקול טיפול סיסטמי בפאזופאניב בנבדקים עם וריאנט מחולל מחלה בגן VHL וללא המנגיובלסטומה של מערכת העצבים המרכזית הדורשת התערבות קלינית.
התרופה בלזוטיפן (Belzutifan) היא מעכב של הגן HIF1A שחשוב להתמודדות של תאים עם תנאי מחסור בחמצן, כמו התנאים שעמם מתמודדים תאי סרטן בתוככי גידול. היא הראתה תוצאות מבטיחות במחקר באנשים עם תסמונת VHL ותת-הסוג השכיח של סרטן הכליה Clear cell RCC. בלזוטיפן ניתנת דרך הפה, ומשפיעה באופן ספציפי על הביולוגיה של תאים חסרי החלבון VHL. לבלזוטיפן יש תופעות לוואי מעטות בלבד. האישור לשימוש בתרופה ניתן על סמך מחקר קליני שלב 2 שכלל 61 נבדקים עם VHL ודיווח על יעילות קלינית בכל סוגי הגידולים, כולל ירידה דרסטית במספר הניתוחים הנדרשים במסגרת הטיפול בתסמונת (Jonasch et al 2021). בעדכון משנת 2022 (Jonasch et al 2022), שמסכם מעקב של כמעט שנתיים וחצי אחר 61 נבדקים, החוקרים מדווחים כי בלזוטיפן ממשיכה להפגין פעילות נוגדת גידולים בגידולים הקשורים לתסמונת VHL, כולל גידולים בכליה, בלבלב, במוח, בעמוד השדרה ובעיניים ולא נמצאו לגביה חששות בטיחותיים חדשים. לאחר 21.8 חודשי טיפול, בלזוטיפן שיפרה את מצב הגידול (ORR) ב-49% עבור סרטן מסוג קרצינומה של תאי כליה והשיגה ב-98.4% מהמקרים שליטה במחלה (עצירה בהתפתחות הגידול או שיפור במצבו).
התרופה שיפרה את המצב (ORR) של נגעים בלבלב (ביניהם ציסטות וגידולים נוירואנדוקריניים) ב-77% מהמקרים ושל המנגיובלסטומה של מערכת העצבים המרכזית ב-30% מהמקרים. בסך הכול, שליש ממשתתפי המחקר חוו תופעות לוואי בדרגה 3 או גבוהה יותר (תופעות לוואי משמעותיות שפוגעות בשגרת חייו של המטופל) ושבעה משתתפים (11.5%) בחרו להפסיק את הטיפול. בלזוטיפן אושרה על ידי ה-FDA באוגוסט 2021 ומשמשת לטיפול במי שלא זקוקים לניתוח מיידי. לא ידוע אם לבלזוטיפן יש יכולת למנוע מראש הופעת גידולים באנשים עם VHL. עם תופעות הלוואי הבולטות ביותר שלה נמנות אנמיה ועייפות.
אין נוהל אחיד לטיפול באנשים עם תסמונת VHL. רוב ההמנגיובלסטומות של מערכת העצבים המרכזית ניתנות להסרה מלאה ובטוחה בניתוח. ביצוע של אנגיוגרפיה (דימות כלי דם) תוך כדי הניתוח, שימוש באולטרסאונד וזיהוי באמצעות חומר הניגוד פלורסצין של המנגיובלסטומות וכלי הדם הקשורים אליהן (בדיקה המבוצעת בדרך כלל ברשתית העין), מאפשרים ניתוח בטוח יותר להסרת הגידולים עם פחות תוצאות לא רצויות. דימות של כלי הדם באמצעות חומר ניגוד פלואורסצנטי תוך כדי הניתוח (Intraoperative fluorescence angiography) הוכח כמסייע להפחתת דימום במהלך הניתוח והתפתחות של נפיחות בעמוד השדרה.
חלק מהקלינאים סבורים שיש לבצע כריתה ניתוחית מוקדמת של המנגיובלסטומות סימפטומטיות וא-סימפטומטיות כאחד, בעוד אחרים עוקבים אחר גידולים בשלב הא-סימפטומטי (כל עוד לא מופיעים תסמינים) באמצעות בדיקת דימות שנתית ולא מסירים אותם בשלב זה. במחקר שבו בוצעה הסרה ניתוחית של הגידול אצל 15 נבדקים סימפטומטיים עם המנגיובלסטומות באזור ״זנב הסוס״(cauda equina) , שהוא אסופת עצבים בחלקה התחתון של התעלה השדרתית, המצב של כולם מלבד נבדק אחד נותר יציב או השתפר חצי שנה לאחר הניתוח.
לפני שמנתחים המנגיובלסטומה בחוט השדרה, יש לעיתים צורך לבצע חסימה מכוונת של אספקת הדם לגידול (אמבוליזציה עורקית). הכנה זו נדרשת במיוחד כשהגידולים בחוט השדרה רחבי היקף. ניתוח בפולשנות מזערית לכריתה של המנגיובלסטומות בחוט השדרה נחשב בטוח ומאפשר כריתה מלאה של הגידול. ניטור המצב הנוירופיזיולוגי של המנותח במהלך ניתוח (IONM) כשלעצמו, נמצא קשור לתוצאות נוירולוגיות טובות יותר לאחר הניתוח. אם הניטור מעלה ממצאים לא תקינים (פתולוגיים) במהלך הניתוח, ניתן לצפות לתוצאות רפואיות גרועות יותר בטווח הארוך. מומלץ שיבצעו את הניתוח נוירוכירורגים מנוסים במרכז שמתמחה בניתוחי חוט שדרה. כאשר מופיעות ציסטות (או סירינקס) בחוט השדרה, מומלץ להסירן בניתוח.
טיפול סטריאוטקטי בגידולים של מערכת העצבים המרכזית הולך וצובר פופולריות. בטיפול זה, משתמשים בקרינה ממוקדת בעוצמה גבוהה לטפל בנגעים, שאריות גידולים וגרורות. אין עדיין די מחקרי עוקבה על השימוש בטיפול זה כדי לקבוע שהוא יעיל. מחקרים מצאו כי טיפול סטריאוטקטי באמצעות קרני גמא (gamma knife) עשוי להיות שימושי לגידולים מוצקים קטנים באזורים שלא ניתן לנתח בהם. הליך זה יכול להוריד את הגודל של גידולים מוצקים, אך הוא לא מונע הופעה של ציסטות. דפוס הצמיחה הבלתי צפוי של הגידולים אצל חולי VHL מקשה להחליט על מועד ההתערבות. מחקרים עדכניים שעקבו אחר גידולים שטופלו בגישה סטריאוטקטית מצאו שהם תחת שליטה מקומית (מצב בו הגידול לא ממשיך לגדול) בחלוף שנה מביצוע ההליך (96% מהמקרים), כעבור שלוש שנים (92%) ואף לאחר חמש שנים (92%). מבחינת הביטויים הקליניים של הגידול, נמצא שב-13 מתוך 16 (81.2%) גידולים שטופלו בשיטה זו היה שיפור בתסמינים.
נמצא כי ישנם מספר מאפיינים שמנבאים כי גידול מסוים יישאר תחת שליטה לאחר טיפול סטריאוטקטי: הגידול הוא מוצק וקטן יחסית, הוא קשור לתסמונת VHL ולא הופיע באופן ספונטני באדם ללא נטייה גנטית וכן נותנים מינון גבוה של קרינה בשולי הגידול. מחקר שבדק את היעילות של טיפול סטריאוטקטי בהמנגיובלסטומות תוך גולגולתיות (Kano et al 2015) מצא ש-13 מתוך 186 נבדקים (7%) חוו סיבוכים, 11 מהם נזקקו לטיפול סטרואידי ואדם אחד נפטר מבצקת שהתפתחה ברקמות הסמוכות לגידול והייתה עמידה לטיפול. שניים מהמשתתפים במחקר נזקקו לניתוח נוסף. מחקר אחר (Goyal et al 2016) הראה הישרדות ללא הישנות של המחלה ב-6 מתוך 8 נבדקים, במהלך תקופת מעקב ממוצעת של 48 חודשים. במחקר זה, שניים נזקקו לניתוח נוסף עקב התמשכות של תסמיני מחלה במוחון. אצל נבדק אחד זוהתה עלייה בנפח הציסטה (שק מלא נוזל) יחד עם ירידה בגודל של הקשרית (גוש) בדופן של שק הנוזל (mural nodule). דווח על מקרה אחד שבו לאחר טיפול בהמנגיובלסטומה באמצעות רדיוכירורגיה סטריאוטקטית במינון רגיל של קרינה, נעלמו לחלוטין התאים הסטרומלים – ממצא שמעיד על יעילות הטיפול.
אצל חלק מהחולים נדרשים בדיקה וטיפול בהמנגיובלסטומות ברשתית העין. צילום פלורסצין הוא בדיקה שמתעדת את קרקעית העין ומאפשרת לבחון את כלי הדם המזינים את הרשתית. במהלך הבדיקה מזריקים את חומר הניגוד הזורח ״פלורסצין״ ותוך זמן קצר הוא מגיע לכלי הדם בעין ומאפשר לצלמם במצלמה ייחודית. ייתכן שזה שימושי לבצע אצל אנשים עם התסמונת צילום פלורסצין המכסה שטח נרחב במיוחד (Ultra-widefield fluorescein angiography) ושיטה זו מאפשרת לזהות יותר גידולים ביחס לאופטלמוסקופיה ודימות כלי דם רגיל. רוב רופאי העיניים סבורים שיש לבצע טיפול מקדים בגידולים ברשתית כדי למנוע עיוורון (אך אין צורך לטפל בגישה זו בגידולים בעצב הראייה). לצד זאת, דווח גם על מקרי נסיגה ספונטנית של הגידול.
השיטות לטיפול בהמנגיובלסטומות של רשתית העין כוללות: דיאתרמיה (חימום מקומי), לייזר קסנון, לייזר או שימוש בקור עז להקפאה ופגיעה בגידולים (cryocoagulation). שיעורי ההצלחה של טיפולים אלו משתנים בהתאם למיקום, גודל ומספר הגידולים. זוהו גידולים חוזרים ברשתית לאחר הליכים אלו גם כעבור שנים רבות, אך ישנה היתכנות שלא מדובר בחזרת הגידול המקורי כי אם בגידול חדש באותו אזור.
ניתוח ויטרורטינאלי (ניתוח בעומק העין באזור הרשתית והזגוגית) מומלץ כאשר גידולי רשתית מלווים בסיבוכים כמו התפתחות ממברנה אפירטינלית, שהיא שכבה קרומית המתפתחת קדמית לחלק המרכזי של הרשתית (״מקולה״) – אזור שמוקדש למרכז שדה הראייה ואחראי לחדות הראייה ואבחנה בין פרטים. סיבוכים נוספים שעלולים להצריך ניתוח ויטרורטינאלי הם דימום בזגוגית העין, היפרדות רשתית מדופן גלגל העין בעקבות מתיחה שלה ((tractional retinal detachment ו/או בעקבות הצטברות נוזל בין השכבות (exudative retinal detachment), הצטלקות של רקמה קדמית לרשתית (פיברוזיס פרירטינאלי), או PVR (proliferative vitreoretinopathy) – סיבוך שכיח של היפרדות רשתית, שמתאפיין ביצירה של ממברנות צלקתיות (פיברוטיות) כתוצאה מהתרבות (פרוליפרציה) של תאים בחלל הזגוגית ועל פני הרשתית, מה שמוביל למשיכת הרשתית והיפרדות רשתית חוזרת.
עבור מקרים שבהם ישנם גידולים גדולים בשולי הרשתית (בפריפריה שלה), ניתן לשקול טיפול ברכיתרפיה. זהו טיפול בקרינה פנימית, כלומר מחדירים מקור קרינה לסביבת הגידול במקום להשתמש במקור חיצוני להקרנתו. ניתן לנהל את הסיכונים הקיימים בהליך זה במטרה להפחית את הסיכון לנזק, ויש שיעור גבוה של מקרים שבהם תפקוד העין נשמר לאחר הניתוח. טיפול בקרינת רנטגן ממקור חיצוני, נמצא שימושי כאשר הטיפולים הסטנדרטיים לא מצליחים לעצור את התקדמות הגידולים בעין. ישנם תיאורי מקרה של טיפולים בטוחים ויעילים בגידולים ברשתית העין, שכללו כריתה מוקדמת של הגידול וטיפול תוך-זגוגיתי בתרופות בווציזומאב ופרופנולול. אין ממצאים מחקריים שתומכים בשימוש בסונטיניב לטיפול בהמנגיובלסטומות ברשתית.
עבור סרטן מסוג קרצינומה של תאי כליה (RCC)ישנם טיפולים מקומיים. הליכים ניתוחיים כמו צריבה (אבלציה) בקור (cryoablation) ובאמצעות גלי רדיו (radiofrequency ablation), שמבוצעים באופן מונחה בעזרת דימות של אזור הגידול, נחשבים כיום לאפשרות עדיפה על פני ניתוח לכריתת הגידול כשמדובר בגידולי RCC קטנים. התוצאות של הליכים אלו מצוינות והם נחשבים לבטוחים. צריבה באמצעות גלי רדיו מבוצעת לרוב בגידולים קטנים יותר מאלו שמטופלים בשיטות אחרות ובייחוד בגידולים שקטנים מ-3 ס״מ. מחקר אחד מצא כי השיעור של סיבוכים משמעותיים שהצריכו התערבות רפואית נוספת לתקנם (ניתוח נוסף, בדיקת דימות נוספת או הליך אנדוסקופי), היה 7.3% עבור הליך לפרוסקופי (הליך שבו הכלים לביצוע ההליך מוכנסים מחתכים קטנים בבטן) ו-4.3% עבור צריבה באמצעות גלי רדיו שהיא בגישה דרך העור (percutaneous). ואולם, מחקרים אחרים לא זיהו סיבוכים כלל או סיבוכים קלים בלבד בהליך זה. אצל אנשים עם VHL שעוברים כריתת כליה בעקבות גידול סרטני, יש להשאיר את בלוטת יותרת הכליה במקומה. זאת שכן, אם יתפתח בהמשך גידול מסוג פיאוכרומוציטומה בבלוטת יותרת הכליה בצד הנגדי וידרוש כריתה שלה, הבלוטה הנותרת תמנע או תעכב הגעה לאי-ספיקת יותרת כליה. עבור אנשים שנדרשה אצלם כריתה של שתי הכליות, השתלת כליה הייתה מוצלחת. יש חשיבות רבה לבדוק האם לתורם כליה יש בעצמו תסמונת VHL ואם כן לא לקבל ממנו תרומת כליה.
פאוכרומוציטומות יש להסיר בניתוח. גישות לפרוסקופיות נמצאו כיעילות ובטוחות. מוצע לעקוב באופן פעיל אחר פיאוכרומוציטומות שקטנות מ-2 ס״מ אצל אנשים עם VHL. לפני ניתוח הכריתה, טיפול מקדים עם חוסמי אלפא (תרופות שחוסמות את קולטני אלפא במערכת העצבים הסימפתטית) וחוסמי בטא (תרופות שחוסמות את קולטני בטא באותה מערכת) במשך שבעה עד 10 ימים, מומלץ גם למי שאין להם יתר לחץ דם ידוע. עם זאת, במחקר שבוצע במספר מרכזים רפואיים לאחרונה נמצא ששיעור התמותה אצל אנשים שקיבלו טיפול מקדים בחוסמי אלפא היה גבוה מאשר אצל אנשים שלא קיבלו טיפול זה (Groeben et al 2020).
הליך לכריתת פאוכרומוציטומה תוך שימור בלוטת יותרת הכליה נחשב לאסטרטגיית טיפול מוצלחת. מחקרים מראים שיעור הישנות נמוך, ללא מחלה גרורתית וכי רק לעתים נדירות יש צורך בטיפול בסטרואידים לאחר כריתה כזו. יתר על כן, שיעור ההישרדות מכריתת גידול שמשמרת את בלוטת יותרת הכליה היה דומה לשיעור ההישרדות בכריתה כוללת של בלוטת יותרת הכליה. ניתוח זה נחשב לעדיף גם בילדים. במחקר בהשתתפות 10 ילדים עם VHL בוצעו 18 ניתוחים מוצלחים של כריתת גידול מסוג זה תוך שימור בלוטת האדרנל (כריתה חלקית). בתום המעקב (בממוצע 7.2 שנים לאחר הניתוח), שניים מהמשתתפים פיתחו גידול חדש בבלוטה באותו צד.
ציסטות (שקי נוזל) בלבלב הן שכיחות, אך משפיעות רק לעיתים נדירות על התפקוד שלו בהפרשת הורמונים למערכת הדם (תפקוד אנדוקריני) ולא מתאפיינות בתכונות של גידול סרטני. לכן, לרוב אין צורך בכריתה ניתוחית. חשוב להבחין בלבלב בין גידולים נוירואנדוקריניים (PNETs) לבין ציסטות וציסטאדנומות סרוזיות (שהן שני סוגים של גידולים שפירים). גידולים נוירואנדוקריניים צומחים לאט בדרך כלל ואינם מפרישים בעצמם הורמונים, אם כי הם עשויים לשלוח גרורות. יש לשקול ברצינות רבה לבצע כריתה של גידול נוירואנדוקריני בלבלב כאשר יש סיכון גבוה לגרורות. יש סיכון גבוה לגרורות אם הגידול בגודל 2.5 ס״מ או יותר או שהגידול מכפיל את גודלו תוך פחות מ-500 ימים. תסמונת VHL יכולה להיגרם מסוגים שונים של וריאנטים מחוללי מחלה בגן VHL וזיהו סיכון רב יותר לגרורות אצל אנשים עם וריאנט מחולל מחלה מסוג missense ביחס לאנשים אחרים עם VHL. הסיכון המוגבר אצל אנשים עם וריאנט missense זוהה כאשר הגידול האנדוקריני הוא בגודל 1.2 עד 3 ס״מ.
גידולים בשק האנדולימפתי (ELST), שהוא חלק ממערכת שיווי המשקל באוזן, גדלים בדרך כלל לאט. כאשר שוקלים לכרות אותם חשוב לדון בסיכון שהניתוח יסתבך ויוביל לאובדן שמיעה מוחלט. התערבות מוקדמת כשהגידולים עוד קטנים הוכחה כמסייעת בשימור השמיעה ותפקודי מערכת שיווי המשקל. במחקר משנת 2013 (Friedman et al) תוארו 18 מקרים של ניתוחים לטיפול ב-ELST. בשני מקרים נרשמה ירידה בתפקוד עצב הפנים לאחר הניתוח ובשלושה מקרים הייתה הישנות של ELST שזוהתה בתקופת מעקב ממוצעת של 67 חודשים לאחר הניתוח. מאמר משנת 2013 (Kim et al), מתאר 31 אנשים עם VHL שנכרתו אצלם 33 גידולי ELST (29 מהנבדקים היו סימפטומטיים). לאחר הניתוח, השמיעה התייצבה או השתפרה ב-97% מהנבדקים ואצל 91% זיהו כי כריתת הגידול הייתה שלמה. סיבוכים התרחשו לאחר הניתוח בשלושה גידולים: דלף של נוזל המוח והשדרה בשניים מהם (6%) ושיתוק חולף של עצב קרניאלי תחתון במקרה אחד (3%).
ציסטאדנומות ביותרת האשך (אפידידימיס) ובשכבת הפריטונאום (צפק) המחוברת לרחם, לחצוצרות ולשחלות (broad ligament) אינן מצריכות בדרך כלל כריתה ניתוחית, אלא אם הן סימפטומטיות או מסכנות את הפוריות.
חשוב להקפיד על מעקב אחר הגידולים הקשורים לתסמונת VHL. יש לבצע הערכה קלינית לתסמינים נוירולוגיים, בעיות ראייה ו/או הפרעות שמיעה מדי שנה, כבר החל מהעשור הראשון לחיים. המלצות מעקב ספציפיות קיימות לכל אחד מסוגי הגידולים, יש להתחיל את מרבית המעקבים בילדות ובמקרה של אנגיומות ברשתית העין מומלץ להתחיל מעקב שנתי כבר מגיל שנה (ולא יאוחר מגיל 5 שנים).
סיכון גנטי לבני משפחה
תסמונת VHL עוברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית, כך שמספיק שאדם נושא וריאנט מחולל מחלה באחד משני העותקים של גן VHL והוא יהיה בסיכון מוגבר לפתח גידולים. לכ-80% מהאנשים שמאובחנים יש הורה עם תסמונת VHL. במצב שבו לאחד ההורים יש וריאנט מחולל מחלה בגן, הסיכון שיעביר אותו בתורשה לכל צאצא שלו הוא 50%. לא ניתן לנבא מה תהיה מידת החומרה של הביטויים הקליניים אצל כל ילד עם התסמונת, שכן ביטויי התסמונת משתנים מאוד גם בתוך אותה משפחה. בני המשפחה המורחבת של אדם עם וריאנט מחולל מחלה בגן VHL עלולים להיות גם בסיכון מוגבר ללקות בתסמונת. יש להציע בדיקות גנטיות מולקולריות לבני משפחה בסיכון כדי לאפשר מעקב רפואי מתאים אחר התפתחות גידולים אצלם. מוטב לפרש את תוצאות הבדיקות הגנטיות של בני משפחה בסיכון רק לאחר שמזהים בדיוק את סוג הווריאנט מחולל המחלה אצל האדם עם התסמונת.
כאשר נדמה תחילה שאדם הוא מקרה יחיד של התסמונת במשפחה ובוצעה לו בדיקה גנטית מולקולרית שזיהתה וראינט מחולל מחלה בגן VHL, מומלץ לבצע בדיקה גנטית של ההורים על מנת לברר האם אחד מהם בכל זאת נושא את הווריאנט ולהעריך את הסיכון להישנות המחלה במשפחה. גם אם לא נמצאה אבחנה גנטית מולקולרית לאדם שנבדק, עדיין מומלץ להציע להוריו לבצע לכל הפחות הערכה רפואית של העיניים ואולטרסאונד בטן כדי לברר את מצבם. בדיקות לזיהוי גידולים שקשורים ל-VHL מומלצות לאדם שזוהה אצלו וריאנט מחולל מחלה בגן VHL גם אם אין לו שום סימנים קליניים ומומלצות להוריו של אדם עם התסמונת אף אם לא ביצעו בדיקת דנ״א.
יש לשים לב כי ההיסטוריה הרפואית של חלק מהאנשים עם התסמונת עלולה להיראות בטעות שלילית (היעדר בן משפחה נוסף עם התסמונת) בשל אי-אבחון של קרובי משפחה עם התסמונת, מוות מוקדם של ההורים בטרם התפתחות ביטויי המחלה אצלם, התפתחות מאוחרת של ביטויי מחלה אצל ההורים (שבעקבותיה הם לא אובחנו עדיין) או חדירות חלקית של המחלה. חדירות חלקית היא מצב בו רק אחוז מסוים מתוך נשאי הוריאנט מחולל המחלה בגן סובלים מביטוי קליני של התסמונת ואילו היתר בריאים, מצב המקשה לעיתים על האבחנה. חשוב לציין בהקשר זה כי כמעט בכל המקרים אנשים עם וריאנט מחולל מחלה בגן VHL הופכים לסימפטומטיים עד גיל 65. על מנת לוודא שההיסטוריה המשפחתית אכן שלילית, יש צורך בביצוע בדיקה גנטית מולקולרית להורים של אדם עם התסמונת.
כאשר וריאנט מחולל מחלה לא מזוהה בבדיקה גנטית של ההורים ובדיקות הורות אישרו שהם אכן ההורים הביולוגיים, האפשרות הסבירה ביותר היא שמדובר בווריאנט מחולל מחלה חדש (דה נובו) שלא הופיע קודם במשפחה. מקרים אלו מהווים כחמישית ממקרי התסמונת. אפשרות אחרת ונדירה יותר, היא שהתסמונת נגרמת ממוזאיקה בתאי הנבט של אחד ההורים. במצב של מוזאיקה (פסיפס גנטי) קיימות בגופו של אדם שתי אוכלוסיות תאים או יותר הנבדלות במטען הגנטי שלהן. הפסיפס הגנטי אצל ההורה נוצר מכך שלאחר ההפריה ובעת ההתפתחות העוברית של אותו הורה התרחש שינוי גנטי, שגרם להופעת הווריאנט מחולל המחלה רק בחלק מתאי גופו של ההורה. במצב בו המוזאיקה היא בתאי הנבט של ההורה - התאים מהם מתפתחים תאי הזרע בזכר והביציות בנקבה - עלול להיוולד לו ילד עם התסמונת שנוצר מהפריה של תא מין שנושא את הוריאנט מחולל המחלה. במצב בו המוזאיקה היא לא רק בתאי הנבט של ההורה, אלא גם בחלק מתאי הגוף האחרים (מוזאיקה סומטית), ההורה עלול לסבול מצורה קלה של התסמונת. יש לשים לב שבדיקת דנ"א של תאי הדם הלבנים בהורה לא בהכרח תזהה מקרים של מוזאיקה שכן התאים הנדגמים לא בהכרח יהיו חלק מאוכלוסיית התאים הפגועים.
מעריכים כי 5% מהמקרים שבהם אדם עם התסמונת נראה כמקרה ראשון במשפחה הם למעשה תוצאה של מוזאיקה בתאי הנבט של אחד ההורים. במצבים שבהם הסטטוס הגנטי של ההורים לילד עם התסמונת לא ידוע אבל אין להם סימנים קליניים והם עברו את גיל 35, הסיכון להישנות התסמונת אצל אחיו של הילד נחשב נמוך, אך עדיין גבוה מבאוכלוסייה הכללית.
במקרה של תסמונת VHL, כיוון שזיהוי מוקדם של התסמונת, זיהוי הגידולים ומעקב קפדני אחריהם יכולים לתרום לבריאות של אנשים עם התסמונת, מומלץ לבדוק גנטית גם בני משפחה שהם ילדים אסימפטומטיים. יש לשקול לבצע את הבדיקה בגיל צעיר מאוד, שכן מומלץ להתחיל במעקב אחר אנגיומות ברשתית כבר בגיל שנה (ולא יאוחר מגיל 5 שנים). הורים בדרך כלל מעדיפים לבצע בדיקה גנטית מולקולרית של ילדם לפני שמתחילים בסדרת הבדיקות הקליניות לזיהוי גידולים.
הזמן האופטימלי לפנייה לייעוץ גנטי לקביעת הסיכון הגנטי ודיון בזמינות של בדיקות גנטיות טרום לידה או טרום השרשה, הוא לפני ההיריון. אבחון גנטי טרום השרשה (PGD) הוא שיטה המאפשרת אבחון גנטי של טרום-עובר בתהליך של הפריה חוץ גופית, על מנת לאפשר לידות של תינוקות בריאים במשפחות שקיים בהן סיכון גבוה להורשת מחלה גנטית קשה לתינוק. ראוי להציע ייעוץ גנטי, כולל דיון בסיכונים לצאצאים והאפשרויות הקיימות להעמדת צאצאים, למבוגרים צעירים שהם נשאים או בסיכון להיות נשאים של וריאנט מחולל מחלה בגן VHL. יש לקחת בחשבון את האפשרות של עקרות אצל זכרים עם התסמונת בעקבות ציסטות בבלוטת יותרת האשך (אפידידימיס). בשל הסבירות ששיטות הבדיקה והבנת הגנים, מנגנוני המחלה והמחלות ישתפרו בעתיד, יש לשקול שמירת דגימת דנ״א בבנק דנ״א עבור נבדקים שהבדיקות הקיימות לא אישרו את האבחון שלהם.
