פרטי המחלה Bardet-Biedl Syndrome תסמונת ברדט-בידל

תסמונת ברדט-בידל (BBS) היא מחלה רב-מערכתית. מאפייניה העיקריים הם: פגיעה בתאים קולטי האור ברשתית העין (cone-rod dystrophy), גם אלו שאחראים לראיית פרטים, צבע וראיית יום (Cones) וגם אלו שאחראים לראייה היקפית וראיית לילה (Rods); השמנת יתר וסיבוכים שקשורים אליה; ריבוי אצבעות שבו תוספת האצבע היא אחרי הזרת ביד או אחרי הבוהן הקטנה ברגל (postaxial polydactyly); מוגבלות שכלית; ירידה בתפקוד של בלוטות המין (הגונדות) – אשכים בזכר ושחלות בנקבה – בעקבות חוסר בהפרשה של ההורמונים הגונדוטרופינים LH ו-FSH מבלוטת יותרת המוח (hypogonadotropic hypogonadism); מומים במערכת המין והשתן; מומים בכליות; ו/או מחלה ברקמה התפקודית של הכליה שאחראית לסינון הדם ויצירת השתן (renal parenchymal disease). מלבד המאפיינים העיקריים שתוארו, ל-BBS ישנם מאפיינים משניים. המחלה יכולה להתבטא גם בבעיות עיניים כמו פזילה, צילינדר (ליקוי בשבירת האור ומיקודו בעין) וקטרקט (עכירות בעדשת העין שמפריעה לראייה). החולים מתמודדים גם עם שינויים מבניים קלים בראש ובפנים, אובדן שמיעה ותתרנות (אובדן חוש הריח). ביטויי המחלה בפה ובשיניים כוללים צפיפות שיניים, חוסר בשיניים (hypodontia) וחך קמור יתר על המידה. זוהו אצל החולים תחלואה במערכת העיכול ובכבד, אצבעות קצרות בידיים וברגליים (brachydactyly) או אצבעות מחוברות (syndactyly), בעיות במערכת השריר והשלד, בעיות בעור ובעיות בהתפתחות הנוירולוגית, שכוללות הגברה קלה של טונוס השרירים (hypertonia), אטקסיה (תנועה מגושמת של הגפיים והליכה לא יציבה), קואורדינציה נמוכה וחוסר שיווי משקל. ביטויי מחלה נוספים הם עיכוב התפתחותי, התקפי פרכוס, בעיות בדיבור ובעיות פסיכיאטריות או התנהגותיות. הפגיעה בתאים קולטי האור בעין מערבת בשלב מוקדם את המקולה, אזור ברשתית המורכב מ-rods בעיקר וחשוב לראייה בלילה ובתנאי אור מעומעם, ולכן מופיעה תחילה כעיוורון לילה. בהמשך יש גם אובדן הולך ומחמיר של ראייה פריפרית (היקפית) של עצמים בשולי שדה הראייה, גם כן בעקבות פגיעה ב-rods. יכולות נוספות שנפגעות הן ראיית צבע ולעיתים אף ישנה ירידה כללית בחדות הראייה. תסמינים אלו הם שמובילים לרוב אנשים לפנות לבירור רפואי ולהגיע לאבחנה של BBS. סביר יותר שסימנים בבדיקת EEG (בדיקה של הפעילות החשמלית של המוח) יראו ממצאים משמעותיים אחרי גיל 5 שנים. החולים נהיים בדרך כלל עיוורים לגמרי עד לעשור השני או השלישי לחיים. בשנה הראשונה לחיים מתפתחת השמנה מרכזית, שהיא הצטברות של שומן בבטן סביב האיברים הפנימיים. המשקל בלידה הוא בדרך כלל נורמלי. ביטויי מחלה אחרים שמקושרים בדרך כלל להשמנת יתר נחשבים למאפיינים משניים של המחלה. ה-BMI הממוצע של החולים דווח בספרות כ-35.7 (ק״ג למטר מרובע). מלבד אצבעות נוספות לאחר הזרת הקטנה ביד או הבוהן הקטנה ברגל (Postaxial polydactyly), דווח גם על שכפול של אחת האצבעות האמצעיות ביד (שכפול של אצבעות 2-4 או Mesoaxial polydactyly) אצל חולים שהוריאנט מחולל המחלה שלהם מצוי בגן LZTFL1 (BBS17). דיווחים היסטוריים על תסמונת ברדט-בידל שתיארו מוגבלות שכלית משמעותית לא התחשבו בלקות הראייה של החולים. בשנת 2016 התפרסם מחקר (Kerr et al.) על 24 חולי BBS עם רמת סף מסוימת של חדות ראייה שמורה (20/400), שמצא כי רק 20%-25% מהחולים עמדו בתבחינים לאבחנה של מוגבלות שכלית. עם זאת, התפקוד השכלי של כל המשתתפים במחקר היה 1.5 סטיות תקן מתחת לממוצע באוכלוסייה. הנבדקים סבלו גם מליקויים בשטף הדיבור (22%-44%), ביכולת הקשב (69%) בעצמאות התפקודית (74%) וביכולת לתפוס מידע חושי, לארגן אותו, למצוא פתרונות לבעיות ולבדוק אותם (53%, Perceptual Reasoning). מאפיינים הקשורים להפרעה על הקשת האוטיסטית נמצאו ב-77% מהחולים שהשתתפו במחקר. ירידה בתפקוד של בלוטות המין (היפוגונדיזם) ואיחור בהופעה של מאפייני מין משניים (שיעור מיני באזור בית השחי, הערווה והפנים, הנצת שדיים ועוד) הופכים לניכרים לעיתים רק בגיל ההתבגרות. לזכרים חולים יכול להיות פין קטן או נפח אשכים קטן. אשך טמיר (מצב בו האשך לא ירד אל מקומו התקין בשק האשכים) מופיע ב-9% מהחולים הזכרים. בבדיקה אנדוקרינולוגית מצאו אצל 19.5% מהחולים הזכרים היפוגונדיזם, שאצל גברים משמעותו היא שהאשכים לא מייצרים מספיק טסטוסטרון. אצל חולות יכולים להיות שינויים אנטומיים כמו תת-התפתחות של הרחם או רחם כפול (מצב בו ישנם למעשה שני רחמים), תת-התפתחות של החצוצרות והשחלות, הפרדה חריגה (מחיצה) בנרתיק (septate vagina), אטרזיה חלקית או מלאה של הנרתיק (מצב שבו הפתח סגור), היעדר פתח נרתיקי ו/או פתח שופכה, נרתיק מורחב מהצטברות שתן בחלל הנרתיקי עקב חסימה (הידרוקולפוס) לבד או ביחד עם התרחבות נלווית של חלל הרחם (הידרומטרוקולפוס), מצב שבו מערכת השתן והנרתיק ממשיכים להתנקז לערוץ משותף למרות שאמורה הייתה להתרחש כבר ההפרדה (persistent urogenital sinus) ופיסטולה (תעלה קטנה) בין שלפוחית השתן לנרתיק (vesico-vaginal fistula). פגיעה בפוריות היא בעיה נפוצה, אך דווח על חולים משני המינים שהצליחו להעמיד צאצאים. הביטוי הקליני של BBS בכליות משתנה מאוד בין החולים ויכול לכלול ליקויים מבניים בכליות, התרחבות של הכליה בשל מיימת הכליה (הידרונפרוזיס) ורפלוקס של שתן בחזרה משלפוחית השתן לשופכנים, שהם הצינורות המובילים במצב התקין שתן מהכליות לשלפוחית. יכולה להופיע גם מחלה מתקדמת של הרקמה המתפקדת (פרנכימה) שאחראית על סינון הדם ויצירת השתן בכליה, אשר לרוב מלווה בליקוי בריכוז השתן. תסמינים של מצב בו חולה לא יכול לרכז שתן כוללים פוליאוריה (השתנה מרובה) ופולידיפסיה (שתייה מרובה). לחולים בתסמונת יכולות להיות מחלות כליה מבניות, כגון: כליית פרסה, מצב שבו במקום ששתי הכליות יהיו נפרדות ישנו איחוי לא תקין בבסיסן התחתון; כליה אקטופית, שהיא כליה שלא מצויה במיקום האנטומי הרגיל; כליה כפולה; היעדר כליה; וכן מצב שבו יש ציסטות מלאות נוזל בכליה (dysplastic cystic disease), מציסטה בודדת באחת הכליות ועד למספר ציסטות בשתי הכליות. סיבוכים של תסמונת BBS המופיעים ב-5% עד 10% מהחולים, כוללים שלפוחית נוירוגנית, שהיא פגיעה עצבית בשלפוחית השתן שיכולה לגרום לבעיות התרוקנות וכן חסימה של מוצא שלפוחית השתן. מחלת כליות כרונית (CKD) היא גורם עיקרי לתחלואה ותמותה של אנשים עם BBS. במחקר משנת 2017 ((Forsythe et al., מחלת כליות כרונית הופיעה ב־31% מהילדים וב־42% מהמבוגרים. 6% מהילדים ו-8% מהמבוגרים פיתחו אי-ספיקת כליות סופנית (ESRD) ונדרשו לדיאליזה ו/או השתלת כליה. אצל מרבית הילדים עם BBS שפיתחו מחלת כליות כרונית מתקדמת (בשלבים 4 עד 5), האבחנה הראשונית של מחלת כליות נעשתה כבר במהלך השנה הראשונה לחיים וכמעט כולם אובחנו עד גיל חמש שנים. אם ישנה תחלואה נלווית לצד BBS, כמו יתר לחץ דם (בכשליש מהמקרים) וסוכרת סוג 2, זה יכול להשפיע על התקדמות מחלת הכליות הכרונית. התוצאות ארוכות הטווח של השתלת כליות בחולי BBS דווחו כטובות. על אף שזוהו אצל החולים אטקסיה וקואורדינציה לקויה עם היפרטוניה קלה (מתח שרירים מעט מוגבר) בכל ארבע הגפיים, לא תואר עדיין קשר בין תסמינים אלו לשינויים מוחיים שניתן לזהות בבדיקת MRI. על פי מאגר מידע קליני של חולי BBS (CRIBBS) מרבית המקרים של פרכוסים או אפילפסיה שדווחו אצל החולים נפתרו לפני הגעתם לבגרות. הפרעות בדיבור אצל החולים כוללות קשיים בהפקת דיבור ובהבנת שפה, ליקויי הגייה וכן דיבור שהוא אפי או מתנשם. דפוס דיבור זה נובע ככל הנראה משילוב של בעיות שמיעה, מומים בפה ובשיניים והפרעות נוירולוגיות. החולים מתמודדים גם עם הפרעות התנהגותיות ופסיכיאטריות, כולל הפרעה טורדנית-כפייתית (OCD), חרדה והפרעות מצב רוח. בשל כל אלו, עיכוב התפתחותי שמקיף את כל התחומים - מוטוריקה גסה, מוטוריקה עדינה וכישורי שפה - הוא שכיח בקרב ילדים עםBBS . למרות העיכוב, רובם משיגים לבסוף אבני דרך התפתחותיות חשובות כמו דיבור והליכה. שינויים מבניים שתוארו בראש ובפנים (מאפיינים דיסמורפיים קרניופציאליים) אצל החולים כוללים: ברכיצפליה (ראש קצר במידה לא פרופורציונלית, כך שיש יחס לא תקין בין רוחב הראש לאורך הראש), ענקות ראש (מקרוצפליה) ומצח צר; מרווח קצר ופונה מטה בין העפעפיים כשהעין פתוחה; עיניים שקועות ורחוקות זו מזו; אוזניים גדולות; פילטרום (החריץ שבין האף לשפה העליונה) ארוך וחלק; גשר אף שטוח; לחיים שטוחות, עקב תת-התפתחות של העצם הזיגומטית; ומנשך אחורי (רטרוגנתיה). המאפיינים בפנים יכולים להיות עדינים והם לא עקביים בחולים שונים. ירידה בחוש הריח ותתרנות ככל הנראה מדווחות בחסר. למרות שסביר שבעיות אלו הן תוצאה של הפגם בריסונים אצל החולים (מבני חישה שקיימים גם ברקמת אפיתל ההרחה), ב-MRI מוח של החולים נראה גם מבנה חריג של פקעות ההרחה הממוקמות בחלקו התחתון של המוח מעל כל אחד מחללי האף. המאפיינים העיקריים בפה ובשיניים הם: היפודונטיה (חוסר שיניים) או מיקרודונטיה (שיניים קטנות); צפיפות שיניים; שורשים קצרים ומצב שבו גוף השן מוגדל על חשבון השורשים (taurodontism); סגר צלבי אחורי, שהוא מצב בו שיניים תחתונות נסגרות קדמית לשיניים עליונות (הפוך מהסגר התקין) בחלק האחורי של הלסת; תת-התפתחות של האמייל וחך גבוה וקמור מבדרך כלל. אצל החולים ישנה סכנה לסיבוכים משניים בפה, שהם תוצאה של הביטויים הקליניים האחרים של התסמונת, ביניהם היגיינת פה ירודה, מחלת חניכיים, עששת שיניים, יצירת יתר (היפרפלסיה) של החניכיים שנגרמת מתרופות (drug-induced gingival hyperplasia), יובש בפה, שינויים בחוש הטעם והפרעות בדיבור. במחקר על מאגר CRIBBS (Olson et al. 2019) נמצא שלחלק קטן מהחולים (1.6%) יש חריגויות מבניות בבטן או בחזה ובאופן ספציפי בעיות בדפוס החלוקה לצד ימין ושמאל של המבנים בבטן ובחזה. שיעור זה גבוה פי 170 מבאוכלוסייה הכללית, אך נמוך מהשיעור שנמצא בהפרעות של ריסונים נעים (להבדיל ממחלה זו שהיא פגיעה בריסונים שאינם נעים). ישנו טווח של בעיות מסוג זה אצל חולי BSS, שהן ברמות חומרה שונות מאוד – מסיטוס אינברסוס מלא (חלפות איברים), שבו איברי הבטן והחזה בצד ההפוך מהרגיל כמו בתמונת מראה ועד למצב שבו רק כמה איברים התמקמו לא נכון מבחינת ימין-שמאל. זוהו אצל החולים מצבים שבהם איברי בטן נמצאים על קו האמצע, מצב של היעדר טחול או מצב שבו יש כמה איברי טחול. ישנם מומי לב מולדים הקשורים לליקוי בדפוס ימין-שמאל ודווחו אצל החולים. אחד מהם הוא AVSD, מצב שבו קיים מסתם אחד שמפריד בין העליות והחדרים בלב, במקום שני מסתמים במצב התקין (אחד לצד שמאל ושני לצד ימין). ככלל, אצל מרבית הילדים עם מום זה יש גם פגם במחיצה בין שני החדרים (VSD) ו/או במחיצה שבין שתי העליות (ASD). בנוסף, זוהו אצל החולים בעיות שקשורות לכלי הדם, כמו מצב בו יש שני ורידים נבובים עליונים המנקזים דם מהחלק העליון של הגוף אל הלב במקום אחד (bilateral persistent superior vena cava) וכן מצב שבו הווריד הנבוב התחתון מנותק או חסר במקטע מסוים (interrupted inferior vena cava) וישנו פיצוי על ידי ורידים אחרים שמתארכים (hemiazygos continuation). עם זאת, השכיחות של מום בלב ובעיות בכלי דם ככל הנראה נמוכות מכפי שחשבו בעבר. דווחו בקרב אנשים עם BBS מקרים נדירים בלבד של קרדיומיופתיה מורחבת, מחלה שנובעת מהיחלשות של שריר הלב והתרחבות שלו ולא ידוע האם לבעיה זו היו בכלל סיבות גנטיות אחרות אצל החולים. במעט מהחולים במאגר CRIBBS זוהו בעיות במערכת העיכול. בעיות אלו כוללות את מחלת הירשפרונג, שהיא חסר בעצבוב הפארא-סימפטטי של הרקטום והמעי הגס וקשורה לעצירות כרונית. כמו כן, זוהו אנומליות מבניות של מערכת העיכול, ביניהן: אפיגלוטיס מפוצל, ממברנות דקות שמכסות את הוושט ובית הקול (aryngeal and esophageal webs), איטמות מעי ואיטמות פי הטבעת. מחלת מעי דלקתית וצליאק הן נפוצות יותר אצל חולי BBS מבאוכלוסייה הכללית. מחלת כבד אצל החולים כוללת שינויים בצינוריות המרה עם התרחבות בעקבות יצירת שקי נוזל (ציסטות), הצטלקות של הכבד סביב לווריד הפורטלי ופיצוליו (periportal fibrosis) ומחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD), שהיא משנית להשמנת יתר. הפרעות אנדוקריניות או מטבוליות כוללות תחלואה שנלווית להשמנת יתר אצל החולים, כמו הפרעת שומנים בדם (לרוב היפרטריגליצרידמיה, שהיא יתר טריגליצרידים בדם), תנגודת לאינסולין ועלייה ברמת גלוקוז בצום עם או בלי סוכרת סוג 2. כמו כן, אצל החולות נפוצה תסמונת השחלות הפוליציסטיות. על אף שלפעמים ניתן להשיג שליטה בסוכרת סוג 2 באמצעות דיאטה, לעיתים קרובות נדרש טיפול תרופתי שכולל גם אינסולין. כמו כן, דווח אצל החולים על תת-פעילות קלה של בלוטת התריס, שאינה מגיעה לסף הקליני ומשמעותה הבריאותית לא ברורה. לתסמונת יש מאפיינים נוספים שזוהו בעור, בשמיעה ובמערכת השלד והשרירים ואינם חלק מהקריטריונים לאבחנה. בעוד פגיעה ברשתית העין מופיעה אצל 100% מהחולים, לחלק מתסמיני המחלה האחרים ישנה חדירות חלקית. במצב של חדירות חלקית של ביטוי קליני, רק אחוז מסוים מהאנשים שנושאים את הווריאנט מחולל המחלה בגן סובלים מאותו ביטוי קליני.