פרטי המחלה Citrin deficiency

ציטרין הוא חלבון נשא שמצוי בממברנת המיטוכונדריה – אברונים בעלי תפיקד חשוב בהפקת האנרגיה בתא. תפקידו להכניס גלוטמט ופרוטון מהנוזל התוך תאי (ציטוזול) אל מטריקס המיטוכונדריה (החלק הפנימי של האברון) ובתמורה להוציא אספרטט מהמיטוכונדריה אל הציטוזול. ציטרין מתבטא בעיקר בתאי כבד ויש לו תפקיד מרכזי בהפקת אנרגיה. הוא משתתף בשאטל מלאט-אספרטט שמאפשר העברת אלקטרונים מ-NADH בציטוזול לתוך המיטוכונדריה (בתהליך שכולל חמצון NADH בציטוזול). במיטוכונדריה האלקטרונים משמשים להפקת מטבע האנרגיה התאי ATP. חסר בציטרין יכול להופיע בשלוש צורות עיקריות: ביילודים או בתינוקות ככולסטזיס תוך-כבדי (הפרעה לזרימת נוזל המרה בכבד) הנגרם מחסר בציטרין (NICCD); בילדים בוגרים יותר ככשל גדילה ודיסליפידמיה (רמות שומנים לא תקינות בדם) הנגרמים מחסר בציטרין (FTTDCD); ובמבוגרים כהיפראמונמיה (יתר אמוניה בדם) חוזרת עם תסמינים נוירו-פסיכיאטריים אצל אדם עם ציטרולינמיה סוג II (CTLN2). ציטרולינמיה סוג II היא הצטברות של ציטרולין בדם על רקע חסר בציטרין. לעיתים קרובות, לחולים עם חסר בציטרין יש נטייה חזקה להעדיף מזונות עשירים בחלבון ו/או בשומן ולסלוד ממזונות עשירים בפחמימות. ילדים מתחת לגיל שנה עם NICCD מתאפיינים בהיסטוריה רפואית הכוללת משקל לידה נמוך ועיכוב בגדילה, מצב חולף של כולסטזיס תוך-כבדי, כבד מוגדל, כבד שומני מפושט והסתננות תאים לרקמה המתפקדת בכבד כחלק מתהליך הצטלקות (פיברוזיס) של הכבד. כמו כן, ישנה ירידה ברמת תפקודי הכבד שמידת חומרתה משתנה מחולה לחולה, רמה נמוכה של חלבונים בדם (היפופרוטאינמיה), ירידה בפקטורי קרישה, אנמיה ו/או רמת סוכר נמוכה בדם (היפוגליקמיה). NICCD בדרך כלל אינו חמור והתסמינים הקליניים נפתרים לעיתים קרובות עד גיל שנה (כתלות במתן טיפול מתאים). עם זאת, ישנו סיכון לכשל כבד ובמקרים נדירים אף נדרשה השתלת כבד. כאשר חסר בציטרין מופיע לאחר גיל שנה, הוא מתבטא בכשל גדילה ודיסליפידמיה (מצב המכונה FTTDCD). רבים מהילדים החולים מפתחים העדפה למזונות עשירים בחלבון ו/או שומן וסלידה ממזונות עשירים בפחמימות. הביטוי הקליני של FTTDCD יכול לכלול עיכוב בעלייה במשקל, כשל גדילה, עייפות קשה, אנורקסיה (חוסר תיאבון או ירידה ברצון לאכול) ופגיעה באיכות החיים. בבדיקות מעבדה של החולים ניתן לזהות רמות לא תקינות של שומנים בדם (דיסליפידמיה) ואירועים חוזרים של רמת סוכר נמוכה בדם (היפוגליקמיה). כמו כן, מזוהה אצל החולים יחס לקטט/פירובט גבוה (הצטברות יתר של לקטט ביחס לפירובט). יחס זה הוא מדד לרמת החמצון של תאי הגוף ומייצג את האיזון שבין חילוף חומרים אירובי ואנאירובי. בבדיקת שתן, זוהו אצל חולים רמות גבוהות של סמני עקה חמצונית וחריגות משמעותיות ברמות המטבוליטים שנוצרים במעגל קרבס (מסלול מטבולי חשוב להפקת אנרגיה). כשהם מתבגרים, חולים שאובחנו תחילה ב-NICCD או FTTDCD עלולים לפתח CTLN2. כאשר חסר בציטרין מופיע במבוגר, הוא מתבטא בדרך כלל באירועים חוזרים של היפראמונמיה בדם עם תסמינים נוירו-פסיכיאטריים וציטרלינמיה סוג II (מצב המכונה CTLN2). ההופעה של מצב זה היא פתאומית ומתרחשת בדרך כלל בין גיל 20 ל-50 שנה. הביטויים הנוירו-פסיכיאטריים של המחלה כוללים: אגרסיביות, עצבנות, חוסר שקט, היפראקטיביות, מחשבות שווא והזיות ליליות. כמו כן, יכולים להופיע ביטויים נוירולוגיים, ביניהם: רעד בכפות הידיים שמקשה לשמור על תנוחה יציבה שלהן ועשוי להידמות לתנועה של רפרוף כנפי ציפור (flapping tremors), אובדן זיכרון, קושי להתמצא במרחב (דיסאוריינטציה), רדימות, התקפי פרכוס ואף תרדמת (קומה). החולים מפתחים ביטויים קליניים לעיתים קרובות לאחר צריכת אלכוהול וסוכר, תרופות ו/או ניתוחים. עם סיבוכי חסר ציטרין במבוגרים נמנים כבד שומני בדרגת חומרה גבוהה ודלקת לבלב. לחולי CTLN2 יכולה להיות או לא להיות היסטוריה רפואית של NICCD או FTTDCD בגיל צעיר יותר. העדפה למזונות עשירים בחלבון ו/או שומן וסלידה ממזונות עשירים בפחמימות מופיעה גם במחלה מסוג CTLN2. NICCD ביילודים מתאפיין באוסף מגוון של חריגות מטבוליות, כמו ציטרולינמיה (עלייה ברמת ציטרולין בדם), גלקטוזמיה (הצטברות גלקטוז בדם), היפוגליקמיה (רמת סוכר נמוכה בדם) ולעיתים היפראמונמיה (רמת אמוניה גבוהה בדם) כתוצאה מפגיעה בתפקוד הכבד, שאחראי לפינוי עודפי האמוניה בגוף. ברוב המקרים יש שיפור בביטויים הקליניים של NICCD או היעלמות שלהם עד גיל 12 חודשים. עם זאת, חלק מהתינוקות החולים נותרים סימפטומטיים ומחלתם מתקדמת ל-FTTDCD, שמתאפיינת בעיכוב בעלייה במשקל, עיכוב בגדילה לגובה, דיסליפידמיה, אירועים חוזרים של היפוגליקמיה ועייפות. אצל חולים אלו, יכולה להיות תקופה של הפוגה (רמיסיה) במחלה הנמשכת לאחר גיל ההתבגרות. כ-10-20% מחולי FTTDCD מפתחים את הצורה החמורה מאוד ואף קטלנית לעיתים של המחלה במבוגרים, שמכונה CTLN2. מצב זה, מתאפיין בהיפראמונמיה כבד שומני בדרגת חומרה גבוהה, פגיעה שכלית, דלקת לבלב והתקפים פתאומיים של איבוד הכרה בשל בצקת מוחית. עדיין לא ידוע מה השיעור של חולי NICCD שמחלתם מתקדמת עד ל-CTLN2. התסמינים והסימנים של NICCD ביילודים כוללים: עימדון מרה, כלומר הפרעה בניקוז נוזל המרה (ב-79% מהמקרים), שמופיע בשלב מוקדם בינקות; עלייה ברמה בדם של אנזימי כבד מסוג טרנסאמינאז – סימן לפגיעה כבדית (ב-71% מהמקרים); היפופרוטאינמיה, כלומר רמה נמוכה של חלבונים בדם (ב-34% מהמקרים); זמן פרותרומבין ארוך מהרגיל – בדיקת הזמן שלוקח לקריש דם להיווצר בדגימת דם של החולה בתנאים שמדמים נזק לרקמה (ב-34% מהמקרים); כבד שומני (33%); היפרליפידמיה – רמה גבוהה מהרגיל של שומנים בדם (24%) ;כבד מוגדל (22%); רמה גבוהה של אמוניה בדם (11%). רמת האמוניה יכולה להיות אצל החולים גבוהה מ-100 מיקרו-מול לליטר. 32% מהחולים ב- NICCD מתמודדים עם עיכוב בגדילה – הם בדרך כלל קטנים לגיל ההריון עוד בעודם ברחם וכשל הגדילה נמשך עד גיל 6 עד 9 חודשים. רמת סוכר נמוכה בדם (היפוגליקמיה) מופיעה ב-30% מהמקרים וציטרולין מוגבר בכ-80% מהמקרים (לצד רמות גבוהות של תראונין, מתיונין, ארגינין וטירוזין). ל-17% מהחולים יש אנמיה ול-5% התקפים אפילפטיים. בבדיקה היסטולוגית של הכבד רואים כולסטזיס, כבד שומני מפושט (הצטברות שומן בתאי הכבד) הן בצורה מאקרו־וזיקולרית והן בצורה מיקרו־וזיקולרית (טיפות שומן גדולות וקטנות בתוך התאים), חדירה של תאי דלקת והצטלקות של רקמת הכבד (פיברוזיס). ההשפעות של NICCD על מערכות הגוף השונות תוארו בהרחבה. בכבד ההשפעה העיקרית היא עימדון מרה, וממצאים נוספים כוללים: כבד שומני מפושט וכבד מוגדל, חדירת תאי דלקת לכבד המלווה בהצטלקותו (פיברוזיס), רמה נמוכה של חלבונים בדם (היפופרוטאינמיה), ירידה בגורמי קרישה (שמיוצרים ברובם בכבד), פגיעה בדרגת חומרה משתנה (קלה לרוב) בתפקוד הכבד ו/או רמת סוכר נמוכה בדם (היפוגליקמיה). רמות שונות של הגדלת טחול תוארו אצל חולים עם עימדון מרה חמור (profound cholestasis) וממושך. אצל תינוקות עם חסר בציטרין, משקל לידה נמוך ועיכוב בגדילה אינם נדירים. באחד המחקרים שבוצעו (Numakura et al 2019) זוהו עיכובים מובהקים בגדילה אצל ילדים חוליNICCD . הם התאפיינו במשקל גוף נמוך עד גיל שישה עד תשעה חודשים וגובה נמוך ביחס לגיל עד שמלאו להם 13-11 שנים. זכרים חולים התאפיינו במשקל גוף נמוך בין גיל 7 ל-12 שנים וחולות התאפיינו במשקל גוף נמוך בגיל 8 שנים. החל מהשנה השנייה לחיים, לילדים חולים יש נטייה חזקה להעדיף מזונות עתירי חלבון ושומן ולהימנע מצריכת מזונות העשירים בסוכרים ופחמימות. תזונה זו יכולה לסייע לפצות על ההפרעה המטבולית ולתרום לשיפור הגדילה. על פי מחקר אחד (Arai-Ichinoi et al 2021) שיעור החולים שסובלים מאירועים של ירידה משמעותית ברמת הסוכר בדם (היפוגליקמיה) מגיע לכ-45%. אירועים אלו מתבטאים באובדן הכרה, פרכוסים, הזעה, עייפות או תחושה כללית רעה בעקבות מצב קטבולי. מצב קטבולי הוא הפרה של המאזן המטבולי כך שהגוף נוטה יותר לפרק מבנים גדולים כמו חלבונים ושומנים מאשר להרכיב אותם. חלק מהתסמינים של היפוגליקמיה אצל החולים הם חוזרים וקשה להשתלט עליהם באמצעות טיפול רפואי. צריכת חלב או מזון יכולה לסייע בהעלאת רמת הסוכר בדם בעת היפוגליקמיה, אך לעיתים יש לשקול שימוש בעירוי תוך ורידי של גלוקוז כדי לשמור על רמות סוכר תקינות בדם. לחלק מחולי NICCD יש אנמיה ורמת ההמוגלובין בדמם נמוכה מ-10 גרם לד״ל. האנמיה לרוב אינה חמורה וחולפת כאשר ישנו שיפור בהיבטים אחרים של המצב הרפואי. פרכוסים מופיעים כאמור בכ-5% מהחולים ונגרמים ככל הנראה מהיפוגליקמיה. בנוסף, החולים סובלים לעיתים קרובות מחסר באבץ וזקוקים לטיפול בתוספי אבץ. מצב של NICCD בדרך כלל אינו מסכן חיים והביטויים הקליניים נעלמים עד גיל שנה בזכות טיפול תזונתי מתאים, ולעיתים אף ללא התערבות רפואית. תוארו בספרות הרפואית מקרים נדירים בהם נדרשה השתלת כבד. חשוב לבצע בקרב החולים מעקב רפואי לזיהוי זיהומים חמורים, שחמת כבד ואי ספיקת כבד, כדי לקבוע האם יש צורך בהשתלת כבד. כאשר חסר בציטרין מופיע לאחר גיל שנה, הוא מתבטא בכשל גדילה ודיסליפידמיה – מצב שמכונה FTTDCD ומאפייניו תוארו גם כן בהרחבה. עיכוב בעלייה במשקל ועיכוב בגדילה מזוהים בקרב 32%-45% מהילדים החולים. לאחר גיל שנה, רבים מהילדים עם חסר בציטרין מפתחים כאמור העדפה למזונות עשירים בחלבון או שומן והימנעות ממזונות עתירי פחמימות. הגדילה של החולים משתפרת בהדרגה כאשר הם עוברים לתזונה המותאמת להעדפותיהם. לעיתים החולים סובלים מאובדן תיאבון ועיכוב חמור בגדילה, ודווח על ילדה בת 12 עם חסר בציטרין שסבלה מאנורקסיה חמורה (חוסר תיאבון או ירידה ברצון לאכול) וירידה במשקל שדימו תת-סוג של הפרעת האכילה ״אנורקסיה נרבוזה״, שבה החולה מגביל את צריכת המזון שלו. החולים מצויים בסיכון לאירועי היפוגליקמיה בילדות המוקדמת (הגיל החציוני להופעת היפוגליקמיה הוא 33.5 חודשים) והם מתרחשים בדרך כלל לאחר צריכה מופחתת של מזון, בזמן מחלה (אז יש עלייה בצרכים המטבוליים של הגוף) ו/או בזמן מצבים קטבוליים אחרים כמו חום, הקאות או דלקת המעי. לחלק מהחולים עם חסר בציטרין יש דיסליפידמיה – רמות שומנים לא תקינות בדם. המדדים החריגים כוללים: עלייה ברמות הטריגליצרידים, הכולסטרול הכללי וכולסטרול מסוג LDL (כולסטרול ״רע״) בסרום הדם. רמת ה-HDL (כולסטרול ״טוב״) בסרום יכולה גם כן להיות גבוהה. לחלק מהחולים יש בו-זמנית עיכוב בעלייה במשקל, עיכוב בגדילה, כבד מוגדל וכבד שומני. ילדים עם FTTDCD סובלים לעיתים קרובות מחסר באבץ, ויש להעניק להם לפי הצורך טיפול בתוספי אבץ. אובדן תיאבון אצל ילדים חולים נמצא בעבר כקשור למחלה של הקיבה והמעי (gastroenteropathy), אך לא ברור האם בפועל החולים צורכים פחות אבץ בתזונה או שספיגת האבץ אצלם פגועה. מומלץ לבצע בדיקה לזיהוי חסר באבץ אצל חולים עם חסר בציטרין. עייפות קשה ופגיעה באיכות החיים של חולים עם חסר בציטרין זוהו בתקופות חיים שנחשבו בעבר ל״שקטות״ – בין גיל שנה ל-22 שנים. כיום, תקופות הזמן שבין הופעת התסמינים של NICCD בשנה הראשונה לחיים והופעת התסמינים של CTLN2 בבגרות, נקראות תקופות האדפטציה והפיצוי (קומפנסציה). בתקופות אלו ייתכן שלחולה לא יהיו סימנים קליניים ברורים מלבד העדפה למזונות עשירים בשומן וחלבון. בעשור השלישי לחיים או מאוחר יותר, חלק מהאנשים עם חסר בציטרין מפתחים CTLN2 (ציטרולינמיה מסוג 2) בדרגת חומרה גבוהה, שמופיעה לצד אירועים חוזרים של היפראמונמיה (יתר אמוניה בדם) ותסמינים נוירו-פסיכיאטריים. בדרך כלל, המעבר מתקופת האדפטציה והקומפנסציה להתפרצות CTLN2 הוא תהליך פיזיולוגי הדרגתי, אך הביטויים הקליניים של CTLN2 מופיעים לרוב בפתאומיות. לרבים מהחולים ב- CTLN2 יש גם נטייה חזקה להעדיף מזונות עתירי חלבון ו/או שומן (כגון שעועית, בוטנים, ביצים, חלב, גבינה, דגים ובשר) ולהימנע ממזונות עשירים בפחמימות (כמו אורז, מיצים ומתוקים). מרבית החולים רזים, כך שליותר מ-90% מהם BMI מתחת ל-20 ולכ-40% BMI שאף נמוך מ-17. נתונים אלו מבוססים על מחקר שבוצע ביפן (Kobayashi et al 2006), שם טווח ה-BMI התקין הוא 24-20 בזכרים ו-23-19 בנקבות. מצב של CTLN2 מתאפיין בהתקפים חוזרים של היפראמונמיה וביטויים נוירולוגיים ופסיכיאטריים או התנהגותיים. ביטויים קליניים אלו עלולים להחמיר עקב גורמים חיצוניים, ביניהם: צריכת אלכוהול, צריכת סוכר בכמות גבוהה, קבלת עירוי גליצרול או פרוקטוז ועקב הליכים ניתוחיים. טיפול תזונתי, מתן תוסף ארגינין דרך הפה, מתן נתרן פירובט ומתן שמן המורכב מטריגליצרידים בינוניי-שרשרת (MCT) יכולים להפחית את התסמינים הללו. עם זאת, הטיפול שנחשב ליעיל הוא השתלת כבד. עם הביטויים הפסיכיאטריים של CTLN2 נמנים תוקפנות, עצבנות, חוסר שקט, היפראקטיביות, מחשבות שווא והזיות ליליות. הביטויים דומים מאוד לאלו המאפיינים אנצפלופתיה כבדית והפרעות במעגל האוריאה. הופעת התסמינים הפסיכיאטריים לרוב פתאומית ומתרחשת בין הגילים 20 ל-50 (בטווח שבין 11 ל-79 שנים ובגיל ממוצע של 34.4 עם סטיית תקן של 12.8 שנים). הביטויים הנוירולוגיים של CTLN2 כוללים: רעד בכפות הידיים שמקשה לשמור על תנוחה יציבה שלהן ועשוי להידמות לתנועה של רפרוף כנפי ציפור (flapping tremors), אובדן זיכרון, קושי להתמצא במרחב (דיסאוריינטציה), רדימות, התקפי פרכוס ואף תרדמת (קומה). בדיקות דימות מוח של החולים מראות תוצאות תקינות ובדיקות הפעילות החשמלית של המוח (EEG) מראות דפוס מפושט ברחבי המוח של גלים איטיים (diffuse slow waves). אצל חולים עם היפראמונמיה חמורה זוהתה בצקת מוחית. חולי CTLN2 מפתחים לעיתים קרובות רמה גבוהה של טריגליצרידים בדם (היפרטריגליצרידמיה) אם הם צורכים מזון עתיר בפחמימות. לרוב החולים יש כבד שומני, ותוצאות בדיקה היסטולוגית של הכבד שלהם זהות לאלו של אנשים עם מחלת כבד שומני דלקתית שלא על רקע צריכת אלכוהול (NASH). ניתן לזהות הצטלקות קלה של הכבד (פיברוזיס קל), למרות שתפקוד הכבד תקין או כמעט תקין. גידול סרטני ראשוני של הכבד (הפטומה) עשוי להיות קיים אצל החולים עוד לפני האבחון. סרטן מסוג קרצינומה הפטוצלולרית (HCC) ללא שחמת כבד עלול להופיע עוד לפני שאר ביטויי המחלה של CTLN2. כמו כן, דלקת לבלב כרונית בגיל צעיר יכולה להופיע לפני CTLN2. דלקת לבלב זוהתה ב-24%-26% מהחולים ב-CTLN2. דווח על מקרה מוות אחד כתוצאה מדלקת לבלב אצל חולה CTLN2. ככלל, הפרוגנוזה של חולים עם חסר בציטרין היא טובה, אלא אם הם מפתחים CTLN2. במדגם יפני של 222 חולים עם חסר בציטרין (Kido et al 2024b), שלושה נפטרו בעיקר מסיבות שלא קשורות למחלה ואחד נפטר מדלקת לבלב. רוב החולים ב-CTLN2 (11 מתוך 17) היו מועסקים באופן מלא במקום עבודה ולא סבלו מנכות נוירולוגית משמעותית. עם זאת, שני חולי עם CTLN2 פיתחו נכות חמורה.